- مطالب علمی
The twilight of immunity: emerging concept in aging of the immune system

حذف تصاویر و رنگ‌ها | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۱۰/۲۸ | 
The twilight of immunity: emerging concept in aging of the immune system
پیری منجر به تغییرات زیادی می شود که تقریبا همه  مولفه های سیستم ایمنی را تحت تاثیر قرار می دهد و به طور خلاصه  پیری در ایمن سازی نامیده می شود، این تغییرات در افزایش عوارض و مرگ و میر ارگان های مسن تر به علت  بیماری عفونی  نمود می یابند . در حالیکه درک  ایمنی در پیری  در طول چند دهه گذشته به طور پیوسته پیشرفت کرده است، مکانیزم  های مرتبط هنوز کاملا شناخته نشده است. علاوه بر این، تعامل بین تغییرات مربوط به سن که بر روی  مولفه های  مختلف  سیستم ایمنی  تاثیر می گذارند  هنوز کاملا مشخص نشده است، و  درک روشنی از تغییرات اولیه وجود ندارد، که به نظر می رسد نتیجه پیری باشد  و ممکن است ثانویه، تطبیقی ​​یا جبران کننده برای تغییرات اولیه بوده باشد . بدست آوردن دانش از این مکانیسم ها و تعاملات برای  کاهش تأخیر پیری  ایمنی و جلوگیری از عواقب آن ضروری می باشد . در نظر گرفتن اینکه چگونه پیری عناصر بحرانی سیستم  ایمنی (یا هر ارگان یا سیستم دیگر) تحت تاثیر قرار می گیرد ، سه مولفه  متمایز اما مرتبط با یکدیگر  می توانند مشخص شوند: سلول های ایمنی مختلف؛  اندام  های لنفاوی و عوامل گردش خون  (کموکاین، سیتوکین ها و دیگر مولکول های محلول) نه تنها تولید می شوند، بلکه احاطه و هدایت پاسخ های هر دو سلول های ایمنی و اندام های  لنفوئیدی  را بر عهده دارند.. برای عناصر که تحت تاثیر قرار می گیرند، مجموعه بعدی سوالات باید در مورد اینکه آیا تغییرات  عنصر درونی (ذاتی) بوده یا از محیطی که در ان موثراست(معمولا سلول) مطرح شود . به دنبال آن، هدف  به دست آوردن بینش مکانیکی به مبنای یک تغییر معین است . سرانجام، بر اساس درک بالا ، نقاطی که در آن مداخله ممکن است برای تقویت ایمنی موثر باشد مشخص  می شود. به عنوان مثال، نشان داده شده است که نقص در عملکرد سلول T می تواند به طور موثر توسط  سیتوکین  التهابی و ادجوان ها  رفع شود . این امر  احتمالا  فعال سازی سلول های T به هر دو صورت  طور مستقیم و از طریق فعال سازی سلول های  دندریتیک  (DCs) بهبود می بخشد . در واقع، اضافه کردن PAMPsبه یک واکسن واحد برای  هدف گرفتن  گیرنده های شناخت الگوی (PRRs) کارآیی واکسن در افراد مسن افزایش داده است. پیچیدگی سیستم ایمنی باعث شده  در مطالعات پیری آن  احتیاط شود.  آن زیر مجموعه های متعدد سلولی در هر یک از سلولهای  B ، سلول T، سلول طبیعی قاتل (NK)، DC، ماکروفاژ، نوتروفیل و ادجوان ها  داشته ، و روند  پیری اغلب فراوانی نسبی  این زیر مجموعه های سلولی را تغییر می دهد. به  عنوان مثال، مدتها پیش در یافتیم  که سلول های T بکر(سلول های TN: CD44lo62Lhi در موش CD28intCCR7hiCD95loCD45RA+ در انسان) با افزایش سن در  خون و اندام  ثانویه لنفاوی  (SLO)  کاهش قابل توجهی داشته است. این  کاهش همراه با یک  افزایش نسبی ( در مورد عفونت با پاتوژن رایج  سیتومگالوویروس  (CMV)، افزایش مطلق  در جمعیت های مختلف سلول های T خاطره  (به ویژه،  سلول های T خاطره افکتور  (سلول های  ( (  TEM   بوده است. درک و اقعی تغییرات مربوط به سن  در هر زیر مجموعه  لزوما  نیاز به  جداسازی ، مطالعه و مقایسه زیرمجموعه های خالص دارد . در غیر این صورت، نتایج به دست آمده از جمعیت های مخلوط تغییرات در فراوانی زیر مجموعه سلولی  به جای  تغییرات مربوط به سن واقعی را منعکس می کند . در مثال بالا، مطالعه  پاسخ  تکثیر کل  سلول های    T اطلاعاتی در مورد اینکه آیا نقص واقعی در تکثیر هر یک از زیر مجموعه سلول  T  در میان جمعیت مخلوط، یا  به جای یک تغییر در یکی سلول TN بسیار تکثیر شونده  به جمعیت باتکثیر سلولی ضعیف   TEM  وجود دارد یا نه، فراهم نمیکند . همانطور که در بالا ذکر شد، فرآیند  پیری شامل ترکیبی از تغییرات در زیر می باشد :( الف) سلول های سیستم ایمنی بدن؛ (ب)ریزمحیط اندام های لنفی و بافت های غیر لنفی، جایی که سلول های سیستم ایمنی در  ساکن می شوند ؛ و (ج) فاکتورهای گردشی که با هر دو سلول های ایمنی و ریزمحیط آنها برای اطمینان از شروع مناسب،حفظ  و پایان دادن به پاسخ ایمنی و همچنین هوموستازی سیستم ایمنی بدن در ارتباط هستند  .
نقص های مرتبط با سن در سلول های ایمنی ذاتی
 از اوایل دهه 1990، سیستم ایمنی ذاتی به طور فزاینده ای برای هر دو نقش مهم خود در مصونیت کلی و پیچیدگی قابل توجه آن  شناخته شده است.. مسئله مهمی  که در اینجا باید تاکید کنیم این است که  که مطالعات پیری سیستم ایمنی ذاتی به مصنوعات  ویروسی بسیار حساس است .  اولا، ایزوله کردن سلول های  و مولکول های ایمنی ذاتی باتوانایی پیش فعال کردن آن  سلول ها و مولکول ها دارند و در نتیجه پاسخ های عملکردی آنها را  منحرف  می کنند. دوما، گسترش جمعت ویروسی سلول های ایمنی ذاتی در حضور سیتوکین ها و فاکتور  رشد (به عنوان مثال، در پراکندگی واکسن DCs و ماکروفاژها) دارای توان بالقوه  برای  اتنخاب بهترین تولید کنندگان می باشد و در نتیجه اختلافات مربوط به سن در محیط زنده  را  که ممکن است وجود داشته باشد مبهم سازد  . بعد، همانطور که قبلا ذکر شد، تنوع سلول های ایمنی ذاتی  در تفکیک  دقیق زیر مجموعه سلولی  (به عنوان مثال، ماکروفاژهای M1 از ماکروفاژهای M2 و زیر مجموعه سلولی  NKاز یکدیگر) برای جلوگیری از جمعیت مخلوط و نا همگون  سلول مهاجم  را القا می کند .  در نهایت، بسیاری از سلول های ایمنی بدن ذاتی همان رده ممکن است به شدت در طول عمر خود DCs) و ماکروفاژها  در خون و اندام های لنفاوی چند هفته زندگی می کنند در حالی که  عمر  آنهایی که در بافت ها زندگی می کنند،  به چندین دهه می رسد ) متفاوت هستند . بنابراین، احتمال دارد که زیر مجموعه های سلولی با عمر  کوتاه مدت تحت تأثیر سن، محیط خود و یا نقص به ارث رسیده از  سلول پیشساز قرار بگیرند ، در حالیکه سلول هایی  با طول عمربیشتر  می توانند سلول های واقعی مستقل، نقص های مرتبط با سن را جمع سازند . بنابراین، به طور کلی، مطالعات ایمنی ذاتی، درون  محیط زنده  اعتبار داده می شود و یاحداقل در خارج از محیط زنده دستکاری می شود، سلول های اولیه یا مولکول های جدا شده و در حالت ایده آل نیز استفاده از نشانگر ردیابی طول عمر مانند آنهایی که برای  مطالعه سلول های T   بکار می رود  .  در سراسر جهان،  پیام سیتوکین تولید پراکسید و  نیتریک اکساید  و عملکرد فاگوسیتوزی  نوتروفیل ها (به عنوان سلولهای CD11b + Gr-1 + تعریف شده) همه  در افراد مسن کاهش می یابند . چنین تغییراتی اغلب با  پیش آگهی ضعیف در مواجهه با عفونت باکتریایی و سپسیس  ارتباط دارد. سیگنال PRR گزارش شده است که  در نوتروفیل های قدیمی کاهش یافته است و در مورد گیرنده TLR1، این ممکن است به بیان پایین آن  در سلول مرتبط باشد. مشخص نیست کدام یک از این نقص ها به نوتروفیل های قدیمی بستگی دارد. سلول های NK تغییرات جمعیت مرتبط با سن وتبدیل از بلوغ کمتر سلول، CD14 + CD56dim ،زیر مجموعه  سلولی تولید کننده سیتوکین در  بالغ،  زیر مجوعه سلولی+CD14  CD56bright+ f  را به نمایش می گذارند. با این حال، در  کارکرد  زیر مجموعه سلولی  کاهش فعالیت  (ترشح سیتوکین و سمیت سلولی )  ونیز  مهاجرت کاهش یافته و تنوع فعال سازی  و  گیرنده های  مهار کننده را از خود نشان داده است . چنین نقصی به طور مستقیم افزایش حساسیت موش های سالم به اکسترولیا  نشان می دهد.  توانایی ماکروفاژها در  فاگوسیتوز سلولهای  آپوپتوز در هر دو موش و انسان تا حدودی کاهش یافته است  که باعث ایجاد این سوال  است که این اختلال تا چه مقدار ممکن است  به درجه پایین تر  التهابات  بحث  شود. پاسخهای ناقص به PAMP ها  همچنین شرح داده شده است، که از فسفوریلاسیون کاهش یافته  تا  فعال شدن آنزیم ها برای کاهش و تاخیر در ترشح سیتوکین و فاگوسیتوز قرارگرفته است . تغییرات مربوط به سن در DCs شامل جذب کمتر آنتی ژن ها و / یا میکروب ها و در نتیجه در  تکامل محیط زنده کاهش می یابد ،  که نشان دهنده کاهش مهاجرت و بیان  مولکولهای کمک محرکی و سیتوکائین کلیدی لازم برای تحریک  سلول T  می باشد.  علاوه بر این، کاهش مقدماتی نیز توصیف شده است، و اهمیت این نقص به ویژه  در مواردی که میکروارگانیسم ها از آنتی ژن مستقیم جلوگیری می کنند مشهود بوده است ، نقص های  مشخص  در  مولفه های مهاجر  بعضی زیرمجموعه های سلولی  DC دیده شده است. به طور مشابه ماکروفاژهای وDCs   قدیمی واکنش کاهش یافته به لیگاندهای  سیستم ایمنی  در یک سطح ترانسکریپتوم و ترشح سیتوکین از خود بروز می دهند. برای هر دو ماکروفاژ و DC، بحث این  است که آیا ممکن است به دلیل کاهش PRRs باشد یا نه . به طور کلی، در حالی که سلول های ایمنی ذاتی  با  پیری ،نقص مشخص از خود بروز می دهند ، کمتر آشکار است که آیا چنین نقص (و نقایص) سلولی ذاتی بوده  و یا از  محیط ناشی می شود. .
تغییرات توسعه یافته و مبتنی با  تنوع  گیرنده  با روند  پیری
 لنفوسیت T و لنفوسیت B به طور قابل ملاحظه ای در روند پیری  تحت تاثیر قرار می گیرند. برخی از این تغییرات در اوایل رشد سلول های بنیادی خون وریدی و سلولهای پیشرو هر دو رده شایع است .  علاوه بر این، نقص مبتنی بر پیری در استروما تیموس و مغز استخوان دیده شده است. حداقل برای سلول های T، به نظر می رسد که کاهش عمده ای  در تنوع گیرنده های آنتی ژن   TCRs)   ( وجود ندارد.   تنوع TCR در انسانهای  مسن تر که دو تا پنج برابر در خون کاهش یافته و در گره های لنفاوی LNs) )انسان های  بالاتر از60 ساله 30 بسیار متنوع است. داده های موش  با این ارزیابی  سازگار  می باشد .  این امر در تناقض با مقایسه  پاسخ TCR حرکتی  در موش بوده ، که به شدت با پیری محدود شده است.
حفظ  لنفوسیت ها در حاشیه
مکانیزم های  هوموستاز حاشیه ای  لنفوسیت بکر که در جوانان بصورت انبوه   برای مدت زمان طولانی نگهداری می شوند. با این حال، در نهایت نقص های مرتبط با سن باعث کاهش نگهداری  می شود. تمایز سلول های T و Bبکر در زیرمجموعه های  سلول لنفوسیتی خاطره به عنوان یک نتیجه تعاملات با جهان میکروبی در طول عمر  رخ می دهد. سلول های  B  بکر ممکن است از کاهش سن در BAFF (BlyS)،  فاکتور کلیدی این رده سلولی  رنج ببرند. در عوض، با پیری  انباشتگی سلول های   B  خاطره ممکن است درمحیط   اتفاق افتاده  و / یا آنتی ژن های خود و که دارای گیرنده های آنتی ژن سلولی  B   وجود دارد .  انباشتگی سلول های B مرتبط با پیری غیر متعارف که مستقل از BAFF (BlyS)و شبه منطقه حاشیه ای و / یا  سلول فولیکول B  وجود ندارد . به نظر می رسد این سلول ها "به ترتیب" در واکنش  آنتی ژن ها ی  داخلی به لیگاندهای ایمنی ذاتی، خودکار شرکت می کنند . برای سلولهای TN،IL-7، با پیری کاهش نمی یابد ، اما دسترسی به آن در LNs به علت تخریب دچار اختلال می شود.   با  اختلال در حفظ سلولها ی TN  ( شکل 1)، برخی از سلول های بکر TCD8 + یا  TCD4 +  فنوتیپ خود را تغییر می دهند و تبدیل به سلول های   شبه خاطره ، "سلول  Tخاطره مجازی"( سلول Tvm) (   شکل 1) که می تواند  عملکردهای مختلف ایمنی را انجام دهد اما به تدریج توانایی  گسترش جمعیت خود را وقتی با چالش میکروبی مواجه شدند از دست می دهند . نشان داده شده است که جمعیت  سلول T  خاطره مرکزی (TCM cell) در 18 تا 22 ماهگی  موش های آزمایشگاهی عمدتا از سلول های TVM  تشکیل شده است که این سلول ها یک  محدودیت خزانه   TCR  را نیز نمایش می دهد. از این رو، هر دو زیر مجموعه سلولی کاهش  زیر مجموعه  سلولی بکر و انباشتگی زیر مجموعه های حافظه نشان می دهد که به طور متناوب نگهداری می شوندو  محدودیت خزانه  گیرنده  انتی ژن و کاهش تحمل گسترش جمعیت و عملکرد در دفاع ایمنی نشان می دهد . در حالی که پیری درسیستم ایمنی اکتسابی اغلب به عنوان یک تغییر از لنفوسیت های سازگار  به لنفوسیت های خاطره تعریف می شود ،این تغییر تنها نسبی است و پیری به خودی خود منجر به انباشتگی مطلق سلول های T و سلول های B خاطره نمی شود . در عوض ، افزایش مطلق سلول   T  خاطره تنها در انسان  آلوده به    CMV مشاهده می شود ، به ویژه  در نتیجه گسترش آنها به  کلون های متعدد از سلول ها بخصوص  برای آنتی ژن  CMV ، اغلب نیز به نام 'تورم سلول خاطره' خوانده می شود (در زیر در بخش متانوژن  بحث شده، و به عنوان تمام مواد ژنتیکی در یک میزبان که DNAاز میزبان را شامل نمی شود ، از جمله ژنوم بسیاری از  میکروارگانیسم های فرد ).
شکل 1 :نقص در فعالسازی پاسخ های سلولهایTCD8+بکر در پیری. پیری باعث کاهش تعدادسلولهای TCD8+بکر و افزایش تعداد پیشساز memory-like(سلولهای حافظه مجازی)وکاهش تنوع گنجینه TCRمیشود.در  پاسخ اولیه به پاتوژن های داخل سلولی در محیط،نقص دربلوغ DCها وکاهش برداشت آنتی ژنی و تولید سیگنال سیتوکاین ها رخ میدهد.هماهنگی پاسخ هم کاهش مییابد.در نتیجه کاهش گسترش جمعیت سلولهای اجرایی و قابلیت polyfunctionary وهمگن شدن گنجینه TCRکاهش می یابد.پاسخ های یادآوری در صورتی که خاطره در پیری شکل بگیرد ،رخ میدهند اما نسبت به جوانی اثر کمتری دارند.
 تغییرات مبتنی  بر  سن در پاسخ های عملکرد سلول  B  
 پاسخ عملکردی سلولهای B با  افزایش سن تقلیل می یابد.  در طی فعال شدن، سلول های قدیمی B حاوی نقایص در القاء فاکتور رونویسی کلید E47 و تحت القاء AID می باشد که  آنزیم کلیدی در class switching و somatic hypermutation میباشد .این امر  منجر به کاهش اویدیتی آنتی بادی ها در افراد مسن  در ارتباط با حفاظت همراه با آنتی بادی می شود . آیا این نقص ها به سلول های B قدیمی (و به کدام زیر مجموعه سلولی  آنها ذاتی هستند)  ذاتی هستند یا ناشی از اختلال در مهاجرت به  LNs بوده ، و / یا کاهش تعامل با CD40L + این سلولهای T   کمکی که در این زمان کمتر مشخص  است. حفظ سلولهای  B  خاطره نقایص آشکاری در تجزیه و تحلیل واکسیناسیون در برابر ویروس آنفلوآنزا  انسان ها با ایمنی بالا نشان نمی دهد  ، اما نویسندگان کاهش آنتی بادی که  نشان دهنده نقص در تمایز سلولهای پلاسمای با عمرطولانی است  مشاهده کردند (با کاهش بیان ریزپردازنده رونویسی Blimp-1. ) . در مقابل، موش دارای نقص در هر دو سلول  B  خاطره و عملکرد سلول های پلاسمای  با عمر طولانی مدت می باشد.
تغییرات مبتنی بر  سن در پاسخهای عملکردی سلول T
گزارش های اصلی کاهش  تکثیر سلول های T و تولید IL-2 در پاسخ به میتوژنیک و ضد تحریک  TCR را نشان می دهند  . با این حال، این گزارش ها بین نمایندگی از لنفوسیت های بکر  و لنفوسیت ها خاطره در جمعیت های پاسخ دهنده  تمایز دهند  و در نتیجه   می توان با فراوانی پایین تر سلول های TN و فراوانی بیشتر رده سلول TEM  با تکثیر ضعیف در داخل جمعیت قدیمی خون-طحال-LN نسبت به فراوانی آنها در نمونه های بالغ توضیح دهیم.  در واقع، آزمایش طبقه بندی شده  زیر مجموعه  سلولی انسانی به ندرت نقص های ناخالصی را نشان می دهند. نقص ظریف تر در سلولهای انسانی قدیمی CD4 + TN شناسایی شده است که  کاهش سیگنال  TCR   و گسترش جمعیت مرتبط  با  از دست دادن سن  miR-181، microRNA  کلیدی می باشد . microRNA به طور معمول فسفاتاز DUSP4 را سرکوب می کند که باعث کاهش سیگنال TCR می شود. آزمایشات ما با  سلول های حاشیه ای تک هسته ای خون و سلول های خالص انسان  CD8 + TN نشان می دهد  نقص هایی که با افزایش  سن  توسعه می یابند فقط در جمعیت های مخلوط قابل مشاهده است در حالی که سلول های CD8 + TN جدا شده و خالص شده  نقص  کمتری را نشان می دهند. سلول های CD4 + T از موش های قدیمی نوع وحشی یا موش هایی با  بیان ترانس ژنیک TCR نشان دهنده نقایص سیگنال TCR   در طول تشکیل سیناپس ایمنی و انتشار دفاعی سیگنال ، و همچنین در سیگنال سیتوکین  و تنظیم طول عمرگزارش شده است. کشف  جمعیت فراوان سلول های TVM در موش های قدیمی نوع وحشی و موش ها با بیان TCG ترانس ژنیک  (شکل 1)   این امکان را پیش می آورد که نقص اصلی در سلول  TVM  روی داده است که با پیری انباشته می شوند. در پاسخ به عفونت داخل سلولی، سلول های TN موش نقص در گسترش و تمایز جمعیت در محیط زنده ، به عنوان القاء   T_bet  اندازه گیری می شود ،که تنظیم کننده اصلی سرنوشت زیر مجموعه TH1 از سلول های T کمکی وdownstreamمولکول های اجرایی مانند TNF، IFN-γ، گرانزیم B و بقیه از خود نشان میدهد   (شکل 1). کاهش در فراوانی  و تعداد سلول های  بیان کننده  این مولکول ها  ،  و همچنین در مقدار هر مولکول در  سلولها یافت می شود .  برای تمام تغییراتی که در بالا ذکر شد، هنوز مشخص نیست که آیا آنها تغییرات درون سلولی واقعی و یا اینکه آیا یک  محیط پرایمر غیر مستقیم وجود دارد از جمله کاهش برداشت و ارائه آنتی ژن (شکل 1)، سیگنال های کموتاکتیکی و تغییر  ساختار در SLOsدر تعامل با نقص مشاهده شده است. یک تحلیل اپی ژنتیک نتیجه گرفت که بسیاری از سلول های TN و سلول های TCM با یک  فنوتیپ با افزایش سن تمایز می یابند که مطابق با داده های هر دو موش و انسان در مورد تبدیل  فنوتیپ سلول خاطره می باشد . نقص سیگنال مربوط به پیری در جمعیت سلول های TEM و سلول های حافظه T که مارکرسلولی بکرCD46R را دوباره بیان می کنند، اما  عدم  بیان CCR7  (سلول های TEMRA؛ در مجموع سلول های 'TEM-EMRAدر اینجا نامیده شده است) موضوع چندین مطالعات عالی  در انسان بوده که یک بلوکه کننده کیناز پروتئین فعال شده با میتوژن p38 و نقش سسترین در آن بلوکه می کند   و ابزارهایی برای کاهش آن پیشنهاد کرده است. با این حال سوال بزرگتر در مورد این موضوع این است که آیا چنین تغییراتی واقعا می تواند "نقص های مرتبط با سن" نامیده می شود؟ به طور خاص (همانطور که در زیر بحث شده است)، عفونت های پایدار و مهمتر از همه، CMV جمعیت های بزرگ از سلول های TEM-EMRA که می تواند تا 50٪ کل  انباشتگی سلول B خاطره را تشکیل دهد  . از نقطه نظر هومئوستاتیک، بعد از واکنش مجدد عفونت مکرر با CMV، آخرین چیزی که در اندام زنده وجود دارد چند برابر شدن  سلول های  T  مخصوص ویروس خواهد بود .بنابراین، داشتن سمیت سلولی ،  سلول های تولید سیتوکین سلول هایی که عفونت را کنترل می کننند اما بصورت انبوه تکثیر نمی شوند  به نظر عاقلانه ترین  استراتژی می باشد و بنابراین می توان به عنوان سازگاری مفید، به جای نقص، پیری در نظر گرفته می شود  . از آن نقطه نظر، 'معکوس کردن' نقص تکثیر  'درسلول بسیارمتمایزیافته TEM-EMRA  ممکن است پیامدهای ناخواسته ای برای هوموستاز سیستم ایمنی بدن ایجاد کند . مسئله جداگانه این است که آیا این جمعیت از سلول ها می توانند تا حدی پایان  یابد تا میزان بالقوه  التهاب کاهش دهد  (اگر التهاب در واقع از این سلول ها حاصل می شود)و  دستیابی به آن چگونه است.
تغییرات واسطه های ایمنولوژیک محلول با پیری
شایع ترین توصیف تئوری  تغییرات در واسطه های ایمنولوژیک محلول با پیری،  افزایش کم  پایداری در مولکول های التهابی  می باشد  ، که ' پیری التهاب '  نامیده می شود . دو مشکل در این شرح وجود دارد. اول، نه این اصطلاح و نه هیچ  اصطلاحی دیگر به  مولکول های پروتئین التهابی افزایش یافته در اندام های  قدیمی تر که بصورت  کیفی یا کمی تعریف شده است اشاره نشده است . در انسان این پدیده  معمولا شامل افزایش سطح IL-6 و همچنین تا حدودی  افزایش متغیر ارتفاع در پروتئین واکنش C، فیبرینوژن، IL-1β،TNF و سایر مولکولها می شود. اما چه مقدار از هر یک از این مولکول ها نشان دهنده  التهاب واقعی یا محیط ضد التهابی است؟ و چگونه سطوح بالایی از چندین مولکول  در مجموع  تأثیر بر ایمنی و پیری عمومی را ایجاد می کنند ؟ مثلا،  آیا افزایش 25٪ در سرم IL-6 همراه با افزایش 40٪ در IL-1β   احتمالا منجر به نتیجه بدتر بیولوژیکی و بالینی نسبت به  50٪ افزایش پروتئین واکنش C و افزایش 30٪ در سرم  TNF  می شود ؟ در حال حاضر، به شدت  به فقدان  این اطلاعات دچار هستیم . در حال حاضر، افرادی که در این زمینه فعال  هستند، به موارد بالینی مرتبط  اتکا می کنند  که تا چه حد افزایش یک نشانگر فردی با افزایش خطر ابتلا به یک نتیجه نامطلوب بالینی، نظیر قلب و عروق یا مرگ و میر مربوط است . علاوه بر این منبع (ها) تغییرات  سطح پایین ضد التهابی  پیری بصورت ضعیف شناخته شده می باشد. کاندید این امر شامل افزایش چربی شکم (روده)با ترشح  از سیتوکین های ضد التهابی از بافت (تغییر یافته)  چربی است . افزایش انتقال از میکروب ها از طریق نفوذپذیری فزاینده سد روده ای؛ و  انباشتگی و فعال شدن سلول های بسیار تمایز یافته T  برای جلوگیری از عفونت های مجدد است؛ و تجمع  سلولهای غیر لنفوئیدی  فنوتیپ ترشحی مرتبط باپیری دارند . دوم، استفاده از اصطلاح "التهاب پیری"، مانع از همزمان شدن دیگر موارد و تغییرات فراگیر در واسطه های ایمونولوژیک محلول که در اندام های قدیمی تر،  که در هر دو در حالت پایدار ( هوموستاتیک )  و در جریان پاسخ به عفونت رخ می دهد . اصلی ترین و جهانی ترین تغییری  که بر اندام و بافت های قدیمی تر تاثیر می گذارد، فیبروتیک است. فیبروتیک پاسخ به سیگنالهایی است که به تعمیر زخم منجر می شود، و این پاسخ باافزایش سن دچار ضعف می شود. پاسخ فیبروتیک تحت  کنترل سیتوکین TGFβ و سیتوکین های نوع 2، به ویژهIL-13(شکل 2) می باشد . یک پاسخ فراگیر  TGFβ  در موش های مسن تر و / یا انسان پس از عفونت سیستمیک  با Encephalitozoon cuniculi، ویروس chikungunya63 یا ویروس  غرب نیل ویروستوضیح داده شده است   . در مورد  ویروس chikungunya، خنثی سازی این سیتوکین در موش های قدیمی با وجود این، قادر به حذف مقدار اضافی  پاتولوژی مرتبط با سن  بود ، اگر چه منبع سلولی TGFβ بیش از حد تولید شده و اثر آن بر فیبروتیک  مشخص  نشد. در یک مدل دیگر، فیبروز کبدی نشان داده شد توسط Chemokine CXCL9 برگشت پذیر است. با این حال، در آزمایش های دیگر، افزایش mRNA  TGFβ و IL-13 در LN های قدیمی شناسایی شده است که به ارائه دیدگاهی در مورد فیبروز مربوط به سن در این اندام می پردازد . به طور کلی، تغییرات فیبروتیک در پاسخ به آسیب (و پیری) با افزایش ضخامت و رسوب کلاژن در بافت ها و تکثیر و فعال سازی میوفیبروبلاست ها، که به یک بی نظمی آشکار  در ساختار بافت  ایجادمی کند،   طبقه بندی   می شود  (شکل 2). این بررسی  پاتولوژی پیری به طور گسترده ای بر اندام های مختلف تاثیر می گذارد، به طوری که در کبد، استئاتوز اولیه (کبد چرب) با فیبروز پیشرفت می کند و با  پتانسیل قوی  برای سیروز و نارسایی کبد، و همچنین برای سلول های سرطانی کارسینوما همراه است . در کل ، این مجموعه  تغییرات از سیتوکین های مرتبط با سن،  و پاتولوژی فیبوتیک در نتیجه فورا نیاز به آزمایش برای تشخیص  و درمان دارد .
SLOو تغییرات سه گانه در محل فعالیت ایمنی با روند پیری
مجموعه ای از مقادیر زیرمجموعه تغییرات مبتنی بر  سن  در SLO:LN قدیمی  و به میزان کم طهال کشف شده  است . اندازه LN با پیری کاهش می یابد و یکی از علائم بالینی کلیدی عفونت، لنفادنوپاتی(بیماری گره لنفی) به علت تورم این اندام ها   در افراد مسن  مورد غفلت قرار گرفته است . در طول 20 سال گذشته، به تدریج  می دانیم  که LN ها نه تنها  محل  آغاز  بسیاری از پاسخ های ایمنی و همچنین محل  کلیدی برای نگهداری از لنفوسیتهای ذاتی می باشد . در داخل LN ها، عناصر استروما(شکل 3)، مانند دو نوع سلول اندوتلیال (لنفوئید و خون)مسئولیت  پوشش لنفوئید و رگ های خونی ، کنترل مسیر آنتی ژنی  و تولید عوامل تروفیک متعدد برای  حفظ سلول های همسایه دارند . سلول های دیگر مانند  سلول های فیبروبلاستی رتیکولار ،  داربست های بحرانی و معماری سه بعدی LNs، تشکیل لوله هایی که عبور سلول ها بویژه سلولهایT را اداره می کند ، فراهم می سازد . سلول های رتیکولار فیبربلاست نیز IL-7 را ترشح می کنند و ساخت ماتریکس خارج سلولی که در آن آنها IL-7  ذخیره می کنند، احتمالا در فرم قابل دسترس برای سلول های   TN می باشدکه برای حفظ سلول های TN بسیار حیاتی است (شکل 3). در نهایت، LNs حاوی DC های فولیکولی هستند که حاوی آنتی ژن محلول هستند در شکل "depo" و آن را به  سلول های B، و همچنین  سلول لنفوئید ذاتی ، به خصوص سلول های لنفوئیدی ذاتی گروه  3، عرضه کرده  که علاوه بر نقش اصلی آنها در سازمان بافت LN ، ممکن است در نگهداری LN نقش  داشته باشد.  برای چندین عنصر ذکر شده در بالا، به ویژه فیبروبلاستی سلولهای رتیکولار  و سلولهای اندوتلیالی لنفوئیدی در برخی مطالعات دریافتیم  که  با پیری  تعداد  آنها کاهش می یابد (شکل 3)، در حالی که  در  تحقیق  دیگر تغییرات عددی  یافت نشد. مهمتر از همه، مطالعات ساختاری از دست دادن ساختار و تداخل بین مناطق LN از خود نشان داده ، به طوری که مناطق سلول T و B تار شده و همپوشانی پیدا می کنند. در حالی که محتوای کلیmRNA IL-7  با پیری کاهش نمی یابد ، تکثیر سلول  TN در پاسخ به IL-7 انجام می شود، و این را می توان با  تزریق اگزوژنوس کمپلکس  IL-7 و آنتی بادی به  IL-7 جبران کرد . جالب توجه است، در مطالعات هضم پروبیوتیک، LNs قدیمی  در هنگام قرار گرفتن در معرض عناصر و عوامل خون جوان ،افزایش اندازه از خود بروز نمی دهد . در عوض، LNs بالغ به اندازه LNs قدیمی کاهش یافته است، و اثر قابل توجهی برای سلول های استروما قدیمی وجود دارد. این اثر پس از آن که پارابیونها جدا شدند معکوس می شود ،  که  بیان می کند  که خون قدیمی حاوی یک سلول گردشی  یا یک عامل است که بر سلولیت LNsتأثیر منفی دارد.  شواهد در حال ظهور  نشان می دهد که LN های قدیمی نشان دهنده تغییرات فیبروتیک  هستند که با  احتمال بالاتری روی نگهداری هوموستاتیک  و  پاسخ  ایمنی  LN ها تاثیر می گذارد. مطالعات دقیق از انسان ها اختلاف نظر  ایمنی بدن انسان T در سنین پیری را نشان می دهد . در پاسخ به  آنتی ژن هایی  فراگیر مانند پروتئین مشتق شده خالص  ویروس زوستر، کاندیدا یا مایکوباکتریوم در بزرگسالان مسن تر به نظر می رسند با وجود داشتن  سلول  T  قوی، واکنش حساسیت  پاسخ سلول T به همان  آنتی ژن  با تاخیر انجام شده است. تحقیقات نشان داده است که به علت نقص  در تولید ماکروفاژ های محلی تولید کننده TNF ، و در نتیجه  نشانه گذاری اندوتلیوم عروق خونی به منظوربکار گیری و استخراج سلول هایT  ، سلول های T قادر به مهاجرت به پوست نیستند.   این حال، ماکروفاژها توانایی ترشح TNF را حفظ می کنند که نشان می دهد که این نقص نیز ناشی از عدم هماهنگی است ایمنی در یک محل است. تمام یافته های ذکر شده در بالا نشان می دهد که  تغییر  ساختاری در SLO ها، به ویژه در LNs، و همچنین در ترتیب محل  ایمنی ممکن است عنصر اصلی  در خرابی نگهداری و عملکرد لنفوسیت ها و دستورالعمل شدید مطالعه مکانیسم های زمینه ای برای بهبود بخشیدن به این مشکل شناخته شود .
شکل 2:تغییرات در نتیجه تخریب بافتی و پیری.آسیب بافتی یا حاد یا مزمن باعث ترشح TSLP,IL-25,IL-33از سلولهای اپینلیالی وIL—1β,IL-23از سلولهای اندوتلیال میشود،که سلولهای پایین دست(TH2,Treg,TH17,M2,ILC2 or ILC3) TGFβ,IL-13,IL-4,IL17تولید کنند که فیبروبلاست های در حال استراحت فعال و به میو فیبروبلاست تبدیل کند وباعث افزایش ترشح کلاژن و اکتین ماهیچه صاف و افزایش رسوب ECMشود.
متا ژنوم و اکسپوزوم
سیستم ایمنی توسط بسیاری از تأثیرات غیرمستقیم در  طول عمر، از جمله حملات فیزیکی و شیمیایی (سموم محیط زیست، تابش و غیره) و قرار گرفتن در معرض دنیای متنوع از میکروارگانیسم ها شکل می گیرد .  همه این عوامل، گاهی اوقات به طور کل به نام 'اکسپروزوم ' دارای پتانسیل قوی برای پیر شدن سیستم ایمنی بدن است. مطالعات ایمونولوژیک  بافت مرتبط با روده نمی توانند در غیاب کلنی  میکروبی به درستی رشد کنند.به طور مشابه، کلونیزاسیون میکروبی برای تعیین تکثیر هوموئستازیک  سلول های T سیستماتیک بسیار تعیین کننده است . تئوری تجمعی در مورد تغییرات در میکروبیوم با پیری، و در انسان نشان داده شده است که برخی از این تغییرات با افزایش سطح التهاب در بزرگسالان سالم که در خانه های سالمندان زندگی می کنند مربوط است . فرض شده است که انتقال از میکروب ها در اپیتلیوم روده ممکن است در ارتباط با  این فرایند باشد .این مکانیزم نیز می تواند  آنتی ژن های جدید که می تواند  زیر استانه سلول های TN به سلول های TVM یا سلول های TCM  را تحریک کند فراهم میسازد. یک نکته مهم این است که در جونده های آزمایشگاهی، شرایط بدون پاتوژن ، سیستم ایمنی بدن بدون چالش با  میکروارگانیسم های محیطی باقی می ماند  و به همین ترتیب شبیه است یک نوزاد تازه متولد شده قبل از کلونیزاسیون کامل میکروب می باشد .  در مقابل، موش های بالغ وحشی بالغ یا موش ها از فروشگاه های حیوان خانگی، و همچنین موش های اختصاصی بدون پاتوژن همراه با "عمو زاده ها  حیوان " از فروشگاه های حیوان خانگی،  سیستم ایمنی بسیار متفاوت و خیلی بیشتر شبیه  انسان  از خود بروز می دهند . تخمین  بهتر پیری اسیستم ایمنی انسان نیاز به تجزیه و تحلیل پیری سیستم ایمنی در حیوانات با مواجهه مادام العمر با میکروبی گسترده و تنوع محیطی شایع در مجاورت   انسان  دارد.   مطالعات مشابه با قرار گرفتن مدل  موجودات زنده  در معرض  آلودگی هوای معمولی  تجربه شده توسط انسان نشان داده است که فعال سازی گسترده سیستم ایمنی ذاتی بسیار متفاوت از آنچه در شرایط بدون پاتوژن دیدیم است  . در زمینه سیستم ایمنی بدن پیری و پیری عمومی، محل مخصوصی در متاژنوم متعلق به عفونت های مداوم است،که مصونیت استریل منجر به پایان نمی شود، بلکه به جای آن برای زندگی ارگانیسم باقی می ماند. برخی از این عفونت ها از جمله عفونت با ویروس نقص ایمنی بدن انسان ویروس هپاتیت C یا انگل مالاریا ،  بر اقلیت جمعیت  تاثیر می گذارد  (اگر چه تعداد افراد آلوده می تواند هنوز هم در صدها  هزار در میلیون نفر باشد)، مزمن و سیستمیک هستند، و منجر به بیماری بالینی آشکار فرد می شود. مگر اینکه در طولانی مدت درمانی با دارو کنترل می شوند،  که  بخشی از پیری طبیعی در نظر گرفته نمی شوند . در مقابل، عفونت های ویروس هرپس  در سراسر جهان وجود ، بیش از نیمی از کل جمعیت را تحت تاثیر قرار می دهد ، مگر اینکه آنها در افراد مبتلا  ایمنی به ویروس دوباره فعال می شود و به ندرت  مشکل سلامتی بروز می دهند . از آنجا که اکثر انسان ها با این عفونت ها  افزایش سن می یابند ، آنها می توانند بخشی از فرایند پیری  طبیعی  انسان باشند . تنها نماینده برجسته  این گروه، CMV، که  برای دستکاری تعداد زیادی  پارامترهای ایمونولوژیک  شناخته شده مورد بحث قرار میدهیم  و به طور منحصر به فرد مرتبط  با  پیری سیستم ایمنی بدن ، بیماری قلبی عروقی در بزرگسالان و حتی مرگ و میر همه موارد می باشد .   CMV واقعا  یک  چهره  متضاد سیاه سفید سیستم ایمنی بدن را نشان می دهد . این ویروس گسترش جمعیت خاص آنتی ژن TCD8 +  و سلول های CD4 + T در طول عمر را بر عهده دارد ،  که  بسیاری از آنها به طور کامل تمایز یافته،و دارای ترشح  سمیت سلولی  و التهابی هستند  .  این مکانیسم را فراهم می کند که در  آن سلول های TEM-EMRA هدف  که  می توانند سیتوکین های التهابی و مولکول های سیتولیتیک را که باعث افزایش التهاب و آسیب سلول های  سرطانی  و بافت  شوند  ، را  ترشح کنند.   CMV همچنین  می تواند  سلول های  رده مونوسیتیلیک ، و همچنین سلول های اندوتلیال و سلول های دیگر (شکل 4) را الوده کند ، که توضیح می دهد که چرا اغلب در محل بیماری شریانی وجود دارد . در حال حاضر مشخص نیست که CMV عمدتا  تحت کنترل تجمع سلول های TCD8 + خون و یاTCD8+   ساکن  بافت می باشد . فرض  شده است که  گسترش جمعیت سلول های T ناشی از CMV ممکن است  خزانه سلول T   را محدود سازد و  نقض پاسخ ایمنی به دیگر میکروارگانیسم ها بدنبال داشته باشد. مطالعات موش ها با عفونت مادام العمر باCMV شواهدی از کمبود ایمنی نشان داده  است. با این حال،شواهد  فزاینده افزایش مرگ و میر از دیگر عفونت در حیوانات آلوده به  CMV   وجود ندارد . علاوه  بر این، تئوری  نشان می دهد که CMV می تواند  برای ایمنی بدن میزبان مفید باشد .  مطالعات نشان داده اند که ایمنی هترولوژیکی در موشها به طور مداوم از طریق افزایش فعال شدن ویروس هرپس  از  طریق ایمنی ذاتی بهبود یافته ،  و پاسخ های بهبود یافته واکسیناسیون در بزرگسالان مبتلا به CMV  اما نه آلوده شدگان قدیمی تر نشان داده شده است. علاوه بر این،  مدل موش ازمایشگاهی نیز از فقدان عوامل استرس زای طبیعی رنج می برد که  ویروس فیزیولوژیکی را در میزبان دوباره فعال می کند (روانی ، جسمی، شیمیایی و عفونی استرس زا). عفونت با ویروس نقص ایمنی بدن انسان  مورد خاص  عفونت مزمن می باشد  که توسط درمان موفق ضد رتروویروسی تغییر یافته است. در نیمکره غربی، این عفونت دیگر مرگبار نیست، گرچه پیری در حالت آلودگی با این ویروس یک مجموعه خاص از مشکلات از جمله early comorbidities و progeroid phenomena به همراه دارد. تحقیق در مورد این موضوع برای روشن ساختن میزان ویروس، ویروس انسداد زخم روده   ، درمان ضد رتروویروسی و همزمان عفونت های فرصت طلبانه به این عوارض کمک می کنند ، ادامه دارد . این که آیا و یا چگونه متاژنوم  و / یا اکسپوزوم(ها) در   تعامل  با پیری سلولی برای تولید تغییرات اپی ژنتیک در لنفوسیتها هستند  در حال حاضر نامشخص است .
شکل3:پیری به همراه تغییرات در غده های لنفاوی(LNs).معماری  LNsو عناصر کلیدی(چپ):سلولهایرتیکولار فیبروبلاستی(FRCs)یک شبکه از لوله ها را فراهم کرده مه باعث حفظ سلولهایTNوترافیکینگ DCهاوTNوتولید ECMشامل کلاژن و رسوب IL-7روی آنها سبب میشود.سلولهای اندوتلیال لنفاوی(LECs)وسلولهای اندوتلیال خونی(BECs)به ترتیب عروق لنفاوی وعروق خونی را تشکیل میدهند.این سلولهل(بویژه اندوتلیال لنفوئیدی)به منظور حفظ FRCها سیتوکاین های مختلف ترشح میکنند.FDCsبه سلولهای Bآنتی ژن عرضه میکنندوHEVهااز ورود و خروج مناسب سلولها از خون به LNها اطمینان می یابند.در حالیکهILC2هاشکلگیری LNهاوحفظ عناصر معماری LNرا القا میکنند. (راست):تغییرات در عناصر با پیری.
شکل 4:پیامدهای سیستمیک و بافتی خاص ناشی از CMV تاخیری و ئاکنش خفیف و کامل. CMVدرسلولهای سرتاسر ارگانیسم توزیع میشود.رویدادهای واکنشی بعنوان ضعیف و بدون امتداد و موثر روی سلولهای مختلف بدن شناخته شده است.سلولهای آلوده فاکتورهای نسخه برداری با واسطه تاخیر (رشته های مارون) تولید میکنندکه ممکن است آنتیژنیک باشند.این سلولها تلاش میکنند دوباره فعال شده وفاکتورهای نسخه برداری ویروسی لیتیک را که ناشی از عرضه آنتی ژنی است ،راتولید کنند.این امر به شناسایی آنتی ژن توسط هر دو سلولهای Tخاص CMVدر گردش وسلولهای TخاصCMV خاطره ساکن بافتیو رهاسازی سیتوکاینهای اجرایی که سلولهای دوباره فعال شده را هدف قرار میدهند،میشود.اکثر این سیتوکاین ها موضعی باقی مانده یادر سطوح پایین به گردش خون رها میشوند که توسط آنالیز سرمی تشخیص داده نمیشوند.این سناذیو رایجی در میزبان سالم با ایمنی مناسب میباشد.فعالسازی مجددویروسی کامل تنها در میزبان Immunocompromised با فعال شدن عظیم سلولهای TخاصCMVخاطره ساکن بافتی و در گردشوترشح قوی سیتوکاینهای اجرایی التهاب زا قابل تشخیص در آنالیز سرمی رخ میدهد.
نتیجه گیری: تغییر قوانین و دیدگاه های آینده
 در حالی که تصویر فوق  نشان دهنده نقایص زیادی در سیستم ایمنی قدیمی می باشد ، که بسیاری از آنها به وضوح  در دفاع از عفونت ضعیف هستند ، دلیلی برای خوشبینی  درباره تأخیر یا بهبود نقص ایمنی مرتبط با سن وجود دارد . اول، پیری یک فرآیند تغییرپذیر  است که می تواند توسط  مداخله تغذیه  و همچنین مداخلات دارویی تغییر یابد . پیری سیستم ایمنی به طور مشابه تغییرپذیر  است. با افزایش فعالیت هر دو سیستم ایمنی ذاتی  و سیستم ایمنی اکتسابی، با تغییر هوموستازی از طریق دستکاری سیتوکین ها  (خنثی سازی  یا محاصره یا تحریک با سیتوکین ها یا تجمع آنتی بادی سیتوکین) و با تغییرات مسیرهای متابولیک در سلول های ذاتی و تطبیقی و جوان سازی سیستم ایمنی با هدف تولید مجدد  لنفوسیتهای  جدید امکانپذیراست . هدفگذاری طول عمر و  طول عمر مفید در سلامت با دارو  برای رسیدن به مهارکینازهای checkpointهای متابولیک و رپامایسین که TOR هدف قرار میدهد، امید واری  قابل توجهی را نشان داده است. آزمایشهای بالینی چندگانه برای بررسی سرکوب کننده ایمنی راماپایسین (سایرولیموس) در داوطلبان سالخورده به منظور  بررسی اثر سرطان متابولیسم، عضلات، پوست، قلب و سینه  کامل شده یا اخیرا انجام پذیرفته است. با این حال، در زمینه  سیستم ایمنی بدن، حتی مقادیر پایین راپامایسین باعث کاهش تولید سلولهای  T  افکتور در  موش  (سالخورده ) می شود .  پیشرفت مداوم در عیار آنتی بادی (اما نه عملکرد سلول T ) در افراد تحت درمان با آنالوگهای راپامایسین، دوره استراحت (زمان پاک شدن)و سپس با یک واکسن در مقابل ویروس  آنفلوانزا فصلی گزارش شده است  .به طور کلی، به عنوان  تاثیر مصونیت در زمان  پیری  ، احتیاط برای  استفاده از ترکیبات شناخته شده یا احتمالا برای مهار گسترش جمعیت و تمایز لنفوسیت های ذاتی  به سلول های افکتور لازم است  . با جلو رفتن ، مهم است که به طور مفهومی دوباره بررسی کنیم چگونه پیری سیستم ایمنی نزدیک  می شود ، زیرا بعضی از  تغییراتی که در سیستم ایمنی قدیمی اتفاق می افتد ممکن است نه تنها موجب تخریب جنبه های خاصی از پاسخ های ایمنی شود ، بلکه اساسا تغییر  قوانین عملیاتی سیستم ایمنی قدیمی را تغییر می دهد . به عنوان مثال تغییرات در ساختار LN ها مورد بحث در بالا  زمان و نوع تعامل بین سلولهای TN و  ساختارها حمایت انها ، و نیز بین سلول های TN و DCs را تغییر می دهد . به طور مشابه وجود مقادیر زیادی TGFβ که باعث هدایت ایمنی به نوع 2 و پاسخ های   پرو فیبروتیک سبب شود . به این استناد ، پیشرفت های عمده در زمینه های پیری SLO، در تحقیق در مورد محلول  پرو جرونیک و عوامل  آنتی جرونیک کشف شده  طریق هضم پرو بیوتیک ، در توضیح تعامل بین عفونت های مداوم (و، به طور خاص، تاخیر و فعال سازی مجدد ( CMV و سیستم  ایمنی قدیمی ، در مطالعات موش های سالخورده در معرض میکروبیوم متنوع، و در مطالعات با کیفیت  بالا در  پیری سیستم ایمنی بدن انسان در اینده انتظار می رود . یکی دیگر از زمینه های  هیجان انگیز و ناشناخته، ایمونوتراپی سرطان  در افراد مسن تر است ، که با توجه به  اینکه سرطان به طور عمده بر جمعیت بالای 50 سال تأثیر می گذارد بسیار حائز اهمیت است .  در این زمینه، خستگی سلول T به نظر نمی رسد یک مکانیسم مرتبط  با پیری سیستم ایمنی بدن باشد ، اما  این  به هر حال مورد برای پاسخ های ضد تومور هنوز قابل مشاهده است. سرانجام، احتمالا اثرهیجان انگیز برخی از این یافته ها  برای  درمان ها و واکسن هایی که به نفع افراد مسن تر است  وجود دارد ، همانطور که  با واکسن زیر واحد جدید در برابر هرپس زوستر با کمک   PAMPs نشان داده شده است.
 
نشانی مطلب در وبگاه :
http://isiaonline.org/find.php?item=1.192.71.fa
برگشت به اصل مطلب