- مطالب علمی
Interleukin‑33 in health and disease

حذف تصاویر و رنگ‌ها

Interleukin‑33 in health and disease

مقدمه:

سایتوکاین IL-33،  یکی از اعضا خانواده IL-1 است که پاسخ های ایمنی تیپ دو، سلول های TH2 و ماست سل ها را القا می‌کند. شواهد نشان می‌دهد که IL-33 توانایی تحریک سلول های لمفوئیدی ذاتی گروه دو (ILC2)، سلول های Treg، TH1، TCD8+ و NK را دارد. طبیعت pleiotropic آن در نقش IL-33 در بافت و هموستاز متابولیک، عفونت، التهاب، سرطان و بیماری های سیستم اعصاب مرکزی منعکس می شود.

سایتوکاین IL-33 نقش مهمی در ایمنی ذاتی و اکتسابی، حفظ هموستاز در بافت و پاسخ به استرس های محیطی دارد. این سایتوکاین رسپتور منحصر به فردی با نام ST2 دارد که به شکل منتخب برو روی TH2 و نه TH1 بیان می‌شود. مطالعات بعدی نشان داد که ST2 علاوه بر TH2 و ماست سل، در سطح لوکوسیت های فعال شده مانند TH1، Treg، ILC2، TCD8+ و NK نیز بیان می‌شود.

سایتوکاین IL-33 معمولا توسط سلول های محافظ آسیب دیده و یا نکروتیک (مانند سلول های اندوتلیال و اپی‌تلیال) تولید می‌شود که به عنوان آلارمین عمل می‌کند.

بیولوژی ملکولی IL-33:

ژن IL-33 انسانی از 8 اگزون تشکیل شده است که در حدود 42 باز از طول DNA را شامل می‌شود. پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی یا SNP در اینترون 1 و یا ناحیه پروموتور ژن، موجب افزایش  استعداد ابتلا به آسم می‌شود.

دو پروموتور مختلف می‌تواند در ژنوم موش دو mRNA متفاوت را کد کنند اما هر mRNA دو پروتئین یکسانی را کد می‌کنند.  

رشته mRNA IL-33 انسانی، پروتئینی با 270 اسیدآمینه (در موش با 266 اسیدآمینه) را کد می کند.انتهای کربوکسیلی IL-33 (از اسیدآمینه 270-112) دومین مشابه سایتوکاین IL-1 را می‌سازد.

اتصال IL-33 به رسپتور:

سایتوکاین IL-33 به هترودایمری از رسپتور ST2 و کورسپتور  IL-1RAcP متصل می شود. با بررسی ساختار کریستالی کمپلکس IL-33/ST2  متوجه شدند که شارژ بار سطحی سلول نقش مهمی در اتصال دارد. کمپلکس IL-33/ST2 با داشتن یک کنفرماسیون مستحکم، سطحی را برای فراخوانی IL-1RAcP فراهم می‌کند که متعاقب آن سیگنال رسانی داخل سلولی آغاز می‌شود.

قرارگیری در هسته و اتصال به هیستون ها:

در حال حاضر مشخص شده است که IL-33، سایتوکاین هسته ای همراه کروماتین است. دومین هسته ای آن (از اسیدآمینه 1 تا 65) برای قرارگیری سایتوکاین در هسته و همراهی با کروماتین ضرورری و کافی است. همراهی IL-33 با کروماتین از طریق اینترکشن پروتئین-پروتئین ایجاد می‌شود. یک موتیف کوچک، جهت اتصال به هترودایمر هیستونی H2A-H2B در سطح نوکلئوزوم، از آمینواسید 45 تا 53 سایتوکاین وجود دارد.

 تحقیقات نشان داده است که قرارگیری IL-33 در هسته و اتصال آن به هیستون ها برای عملکرد و یا تنظیم سایتوکاین ضرورری است. زمانی که سلول بیش از حد، IL-33 تولید کند؛ حضور سایتوکاین در هسته می‌تواند موجب مهار سنتز و رونویسی از ژن IL-33 شود.

حذف دومین N ترمینال IL-33 (دومین قرارگیری سایتوکاین در هسته) در موش موجب افزایش سطح IL-33 در سرم و القا التهاب ناشی از ST2 می‌گردد.

AWT IMAGE

شکل1) ساختار ژن و پروتئین IL-33

آزادسازی به فضای خارج سلولی:

سایتوکاین IL-33، فاقد signal sequence است بنابراین مانند سایتوکاین های معمول به خارج سلول ترشح نمی‌شود در عوض IL-33 به عنوان سیگنال خطر داخلی و یا آلارمین هسته ای بعد از آسیب به سلول جهت فراخوانی سلول های سیستم ایمنی به اطراف تروما و یا عفونت تولید می‌شود. این سایتوکاین بعد از آسیب مکانیکی و یا مرگ سلولی نکروتیک در فضای خارج سلولی، آزاد می‌شود که نشان دهنده‌ی نقش آلارمین این سایتوکاین است.

متعاقب آسیب به سیستم اعصاب مرکزی، IL-33 به سرعت توسط اولیگودندروسیت های آسیب دیده در مایع مغزی نخاعی آزاد می‌شود که موجب فراخوانی سلول های ایمنی و ترمیم بافت می‌گردد.

بیان IL-33:

سایتوکاین IL-33، در سطح بالا در هسته انواع مختلفی از سلول ها در بافت های انسان و موش شامل اندوتلیال و اپی‌تلیال سلول های و مشابه فیبروبلاست بیان می‌شود. پروتئین IL-33 در همه‌ی ارگان های انسان یافت می‌شود چون در سلول های اندوتلیال رگهای خونی در vascular tree بیان گسترده‌ای دارد. سلول های اپی‌تلیال در بافت های محافظ، سلول های رتیکولار فیبروبلاستیک در ارگان های لمفوئیدی و سلول های گلیال در بافت های عصبی از منابع اصلی تولید IL-33 در انسان و موش هستند اگرچه تفاوت بین گونه ای ویژه ای با یکدیگر دارند. برای مثال IL-33 در vascular tree در موش بیان نمی‌شود و فقط در تعدادی از عروق قابل شناسایی است. در انسان IL-33 در طول اپی‌تلیوم مسیر هوایی ریه بیان می‌شود. در حالیکه در موش فقط در پنموسیت های تیپ دو آلوئولار بیان می شود.

بیان IL-33 در طول التهاب به مقدار زیادی افزایش می‌یابد. برای مثال سطح IL-33 هسته ای در اپی‌تلیوم مسیر هوایی بیماران مبتلا به COPD، GVHD، کراتینوسیت های پوست و رگ های بیماران مبتلا به آتوپیک درماتیتیس افزایش می یابد.

مکانیسم افزایش فعالیت IL-33:

پروتئین بلند IL-33، فرم فعال این سایتوکاین است اما پروتئازهای نوتروفیلی مانند کاتپسین G و الاستاز و پروتئازهای ماست سلی همانند کیماز و تریپتاز می‌توانند IL-33 بلند را به فرم بالغ و کوتاهتر آن (21-18 کیلو دالتون) تبدیل کند. فرم کوتاه سایتوکاین نیز دومین مشابه IL-1 را دارد و 10 تا 30 برابر بیش از پروتئین بلند قادر به فعال سازی ماست سل و ILC2 است.

پنج جایگاه برش برای پروتئازهای التهابی بر روی دومین مرکزی پروتئین IL-33 وجود دارد.

در آسیب های ریوی حاد همراه با انفیلتراسیون نوتروفیل ها، فرم شکسته شده داخل سلولی IL-33 (20-19 کیلودالتون) در in vivo قابل شناسایی است.

AWT IMAGE

شکل2) تنظیم مثبت فعالیت IL-33

مکانیسم های محدود کننده  فعالیت IL-33:

به عنوان یک آلارمین هسته ای، حفظ یا جایابی هسته ای IL-33، برای هموستاز ایمنی به وسیله محدود کردن اثرات پیش التهابی IL-33 ضروری است. پروسسینگ این سایتوکاین به وسیله کاسپازها می‌تواند مکانیسم مهمی جهت مهار یا محدود کردن ویژگی پیش التهابی IL-33  در طول آپاپتوز باشد.  در لوپ 4β تا 5β از پروتئین IL-33،  10 آمینواسید وجود دارد که در هیچ یک از اعضای خانواده IL-1 مشاهده نمی‌شود و جایگاهی برای شکست به وسیله کاسپازهای آپاپتوتیک مانند کاسپاز 3 و 7 است که دو محصول غیر نرمال IL-33 را ایجاد می‌کنند. مکانیسم های متعددی می‌تواند فعالیت IL-33  را به دنبال آزادسازی محدود کند.

فرم محلول ST2 و IL-1RAcP می‌توانند IL-33  را در مایعات بیولوژیک بدن خنثی نمایند. همچنین IL-33  به سرعت (2 ساعت) در محیط خارج سلولی به وسیله اکسیداسیون اسیدآمینه های  سیستئین و تشکیل دو باند دی‌سولفید در دومین مشابه IL-1، غیر فعال می‌شوند. پروتئازهای التهابی نیز می‌توانند، در خاتمه فعالیت IL-33، متعاقب فعال سازی اولیه مؤثر باشند.

AWT IMAGE

شکل3) تنظیم منفی فعالیت IL-33

مکانیسم فعال سازی سیگنالینگ IL-33:

اتصال IL-33 به ST2 منجر به فراخوانی IL-1RAcP و تشکیل کمپلکس هترودایمر می‌گردد سپس دومین های TIR آنها در کنار یکدیگر قرار می‌گیرد که که معاقب آن به ترتیب MYD88، IRAK1، IRAK4، TRAF6، MAPK و NFKB فعال می‌شود.

تحریک با واسطه IL-33 بر روی سلول های میلوئیدی و لمفوئیدی موجب تکثیر، بقا و مهاجرت سلول ها و تولید مدیاتورهای ایمنی تیپ 2 مانند IL-4، IL-5 و IL-13 می‌شود. سلول های TH2، Treg و ILC2 جز سلول های لمفوئیدی ST2+ هستند. سلول های TH2 اولین سلول های شناسایی شده با قدرت بیان ST2 بودند که برای انجام فعالیت های تیپ دو خود به فاکتورنسخه برداری GATA3 نیاز دارند.

تنظیم منفی سیگنالینگ IL-33:

فسفریلاسیون و یوبی‌کوئیتیناسیون ST2 منجر به internalization و تخریب آن می‌شود.

رسپتور محلول ST2 به IL-33 آزاد متصل شده و مانع اینترکشن سایتوکاین با ST2  غشایی می شود.

پروتئین غشایی SIGIRR موجب اختلال در دایمریزاسیون ST2 و IL-1RAcP می‌شود.

AWT IMAGE

شکل 4) تنظیم سیگنالینگ IL-33

تأثیر IL-33 بر فعالیت ریه:

متعاقب ورود آلرژن و پارازیت به اپی تلیوم ریه و تولید IL-33، تحریک بازوفیل، ماست سل، TH2 و ILC2 موجب تولید سایتوکاین های تیپ دو، کموکاین و پروتئین های کموتاکتیک بازوفیل می شود. این سلول ها موجب حذف پارازیت می شوند اما فعالیت مزمن مسیر هوایی موجب آسم و فیبروز بافتی می‌شود. در این شرایط، IL-33، سلول های میلوئیدی را به منظور تولید IL-2 تحریک می کند که با اثر سینرژی موجب تکثیر Treg می گردند. سایتوکاین IL-33 می‌تواند جمعیت ILC2 و Treg را افزایش دهد و ILCهای فعال شده، سایتوکاین IL-13 ترشح می کنند که موجب پلاریزاسیون ماکروفاژ M2 به منظور ترمیم مسیرهای هوایی می شوند.

AWT IMAGE

شکل5) فعالیت IL-33 در ریه

تأثیر IL-33 بر فعالیت معده:

زمانی که اسیب اپی‌تلیوم روده با انفیلتراسیون پاتوژن ها و میکروب های کومنسال همراه باشد، فعالیت IL-33 به سمت حذف پاتوژن با کمک پاسخ های TH1 منحرف می شود. APC های فعال شده توسط PAMP، سایتوکاین های IL-12 و IL-23 ترشح می‌کنند. IL-12 میزان بیان ST2 را به وسیله سلول های T و NK و در نتیجه میزان تولید TNF و IFNγ را افزایش می‌دهد. سایتوکاین های تیپ یک می‌توانند موجب تسریع تولید ST2  محلول و آنتاگونیست های IL-33 شوند. IL-23 در سیگنالینگ IL-33 در سلول های ST2+Treg تداخل ایجاد می‌کند و ممکن است ظرفیت IL-33 را برای حمایت از گسترش Treg محدود سازند. متعاقب حذف PAMP یا پاتوژن، IL-33 می تواند به ترمیم بافتی کمک کند.

AWT IMAGE

شکل6) فعالیت IL-33 در معده

بیماری های عفونی و IL-33:

عفونت های کرمی:

شواهد اولیه برای نقش IL-33 در دفاع میزبان در عفونت های کرمی مشاهده شد. سطح بیان IL-33 در کولون موش های مقاوم (نه مستعد) بعد از عفونت با Trichuris muris افزایش پیدا می‌کند. همچنین IL-33 نوترکیب موجب محافظت در برابر عفونت با T.muris در موش و افزایش تولید سایتوکاین های TH2 و کاهش بیان سایتوکاین های TH1 و TH17 می‌شود.

عفونت های انگلی:

IL-33 نقش مهمی درلیشمانیوزیس دارد. سلول های ST2+CD4+TH2 در زخم های مزمن موش های BALBC ST2-/- آلوده شده با لیشمانیا دنووانی، سطح انگل کبدی آن افزایش می‌یابد. بیماران با لیشمانیوزیس شدید، میزان IL-33 و ST2 در گرانولوماهای کبدی آنها افزایش قابل ملاحظه ای می‌یابد. همچنین سطح سرمی IL-33 نیز با پیشرفت لیشمانیوزیس افزایش می یابد.

عفونت قارچی:

IL-33 موجب افزایش پاکسازی کاندیدا آلبیکنس و پنموسیستیس مورینا در موش میشود.

موش های ST2-/- نسبت به کریپتوکوکوس نئوفرمنس بیشتر مقاوم اند.

عفونت های باکتریایی:

میزان ST2 محلول در سرم بیماران با sepsis شدید افزایش می‌یابد.

IL-33 شدت سپسیس را در موش کاهش می‌دهد.

IL-33 موجب افزایش پااکسازی سودوموناس آئروجینزا همراه کراتیتیس در موش می شود.

عفونت های ویروسی:

آنتی‌بادی های بلک کننده ویژه ST2 موجب کاهش پاتولوژی ریه در موش های آلوده با ویروس respiratory syncytial می‌شود.

IL-33 موجب محافظت موش های آلوده با هرپس سیمپلکس ویروس می‌شود.

IL-33 به پاکسازی ویروس کوریومننژتیدیس در موش کمک می‌کند.

IL-33 موجب کاهش لود ویروسی Coxsackie virus B در موش می شود.

IL-33 موجب تشدید التهاب مسیر هوایی ناشی از آنفلانزا A می شود.

IL-33 موجب پیشرفت ترمیم بافت ریه بعد از عفونت با ویروس آنفلانزا A می‌شود.

نقش IL-33 در بیماری های التهابی:

آسم:

سطح IL-33 با شدت آسم همراهی دارد. تنوع ژنتیکی IL-33 با ریسک ابتلا به رینیت آلرژیک و آسم در ارتباط است. IL-33 موجب التهاب مسیر هوایی در موش ها می‌شود.

بیماری های آلرژیک:

سطح IL-33 در بیماران پوستی مبتلا به درماتیتیس آتوپیک افزایش می‌یابد.

موش های ترانسژنیک با IL-33 ویژه کراتینوسیت ها، درماتیتیس می گیرند.

این سایتوکاین یک عامل مهم در رینیت آلرژیک است.

بیماری های قلبی-عروقی:

افزایش سطح ST2 محلول در سرم افراد با prognoses ضعیف MI همراه است. IL-33 موجب کاهش هایپرتروفی و فیبروزیس قلب می‌شود.

بیماری IBD:

سطح IL-33 موکوسال در این بیماری افزایش می‌یابد.

موش IL-33-/- و ST2-/- از کولیت القا شده توسط DSS محافظت شدند.

سایتوکاین IL-33، موش ها را از کولیت القا شده توسط TNBS محافظت نمود.

چاقی و دیابت:

کاهش سطح سرمی IL-33 با body mass index در انسان همراه است.

سایتوکاین IL-33 موجب کاهش ذخیره های لیپید، وزن بدن و حجم چربی در موش می‌شود.

بیماری COPD:

سایتوکاین IL-33 در این بیماری افزایش می یابد.

متعاقب سیگار کشیدن، IL-33  موجب تشدید IL-33  می‌شود.

سایتوکاین IL-33 و سرطان:

سطح mRNA مربوط به سایتوکاین IL-33 در افراد مبتلا به سرطان کولورکتال افزایش می‌یابد و در سلول های اپی تلیال توموری پروتئین آن بیان می‌شود. این سایتوکاین در تومور روده موش نیز مشاهده می شود.

در توموژنزیس، IL-33 ممکن است موجب تجمع ماست سل هاو شکل گیری محیط پیش توموری می شود. سیگنالینگ با واسطه IL-33  نقش مهمی در پاتوژنزیس myeloproliferative neoplasm دارد. سطح IL-33 هسته ای در سلول های اندوتلیال در مغزاستخوان بیوپسی شده در بیماران مبتلا به این بیماری افزایش نشان می دهد.

به نظر می‌رسد که IL-33 یک سایتوکاین pro-tumorigenic است. اما ممکن است در شرایط دیگر با کمک سلول های ضد توموری مانند NK و TCD8+ رشد تومور را محدود کند. به منظور تعیین نقش IL-33 ذر سرطان به مطالعات بیشتری نیاز است.

نشانی مطلب در وبگاه :
http://isiaonline.org/find.php?item=1.192.35.fa
برگشت به اصل مطلب