رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

ما در شبکه های اجتماعی

نخستین گزارش از طراحی یک نمونه CART مهندسی شده واحد و جهانی برای درمان سرطان از اهدا کنندگانی با عدم سازگاری HLA گامی موثر برای برطرف نمودن سدهای پیش روی CAR-T Cell در درمان سرطان

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۷/۱۲/۲۰ | 

ایمونوتراپی با پیدایش ساخت  لنفوسیت های موسوم به CAR T  وارد فاز جدیدی شده است. یکی از تجربه های موفق در زمینه CART درمان موفق­آمیز بیمارن مبتلا به CD19 B Cell malignance  می باشد. افراد مبتلا به relapsed B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) که در واقع فرم عود کننده از بیماری هستند از پیش آگهی بسیار ضعیفی برخوردار هستند. در این بیماران پیوند مغز استخوان به عنوان یک درمان نجات بخش از مرگ حتمی محسوب می شود. اما نکته ای که بی نهایت با اهمیت می باشد این است که قبل از اینکه فرد تحت عمل پیوند سلول های بنیادی خون ساز allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)),)قرارگیرد، بایستی سلول های سرطانی کاملا از بین رفته باشند. در واقع در بیماران relapsed B-ALL درمان موفقیت آمیز و ادامه حیات Long-term survival of adult patients with relapsed B-ALL رسیدن به complete remission (CR) می باشد. متاسفانه بسیاری از بیماران که نسبت به شیمی درمانی مقاوم هستند هرگز به این مرحله نمی رسند و بهبودی برای آن ها میسر نمی شود. در این بین CARTها به عنوان یک روش نوین در ایمونوتراپی وارد میدان شده و توانسته­اند که به طور معجزه آسایی در CD19 B Cell malignance  که دچار عود بیماری بوده اند و به شیمی درمانی مقاومت نشان می­دادند موثر باشند و باعث نجات این بیماران از مرگ 100 درصدی شود. اما از آن جایی که لنفوسیت های T به صورت اتولوگ از خود بیمار گرفته می­شوند و بعد از انجام مهندسی ژنتیک و طراحی رسپتور کایمریک مجددا به خود بیمار  تزریق می شوند؛ این فرایند در بسیاری از بیماران بسیار سخت و در مواردی به دلیل لنفوپنی شدید شاید غیر ممکن باشد. این موضوع باعث شده است تا پژوهش های بیشماری برای طراحی نسل های جدید و کارامدتری از CART در درمان لوسمی ها انجام شود. اخیرا گروهی این پژوهشگران با استفاده از تکنولوژی ویرایش ژنومی توانسته اند CART19هایی را طراحی کنند که به صورت اتولوگ از بیمار گرفته نشده باشند .
این به این معنی است که بیماران مبتلا به لوسمی به دلیل اینکه امکان دریافت لنفوسیت T از آن ها وجود ندارد از درمان با CART19 محروم نمی شوند چرا که این امکان برای آن ها وجود دارد تا UCART19 ساخته شده از لنفوسیت T یک فرد دیگر را دریافت کنند!!
اما چگونه میتوان این ایده ارزشمند را عملی نمود ؟


 
 Qasimو همکارانش طی یک پروژه تحقیقاتی با استفاده از transcription activator-like effector nucleases (TALENs) برای مهندسی ژنتیک و تولید یک universal CART19 cells از اهدا کنندگانی با عدم سازگاری HLA استفاده کردند. در ابتدا T سل­های اهدا شده مطابق روش قبلی با استفاده از لنتی ویروس، رسپتور کایمریک بر سطح خود بیان کردند و یکCART CD19  تولید گردید. طبیعتا این سلول به دلیل اینکه اتولوگ نمی باشد و مربوط به فردی با عدم سازگاری HLA می باشد نمی تواند به بیمار تزریق شود چرا که باعث بروز واکنشی شدید و مرگبار می شود(به همین دلیل لنفوسیت های T را از خود بیمار دریافت می کنند. آن ها از یک تکنولوژی ژنتیکی جدید تحت عنوان electroporation with TALENs برای حذف CD52 و (TRAC)  T cell receptor (TCR)-α constant region استفاده کردند. اما حذف این دو مولکول سطحی چه تاثیری می تواند داشته باشد؟ چرا بایستی این دو مولکول حذف شوند؟ در مورد CD52 علت این می باشد که CD52 به عنوان یک هدف برای مونوکلونال آنتی بادی ضد سرطان خون موسوم به alemtuzumab (anti CD52 ) می باشد. پس به این ترتیب CARTهای طراحی شده حین درمان فرد با alemtuzumab حذف نمی شوند و زنده می مانند تا سلولهای سرطانی را به سود فرد بیمار از بین ببرند. اما در مورد TRAC علت حذف این می باشد که کمپلکس TCRα–TCRβ بر سطح لنفوسیت T بیان نشود و لنفوسیت های T مهندسی شده به جز رسپتور اختصاصی برضد آنتی ژن توموری رسپتور اندوژن خود را بیان نکنند و با این کار از یکی از عارضه های جدی درمان با CART ها، موسوم به GVHD جلوگیری به عمل آید. به این ترتیب با حذف این دو مولکول، UCART CD19 نه تنها در مقابل نابودی در اثر تجویز anti CD52 مقاوم می شود، بلکه احتمال بروز GVHD نیز توسط این سلول برطرف می شود. اما ظرافت این پروژه تحقیقاتی به همین دو تغییر ختم نمی شود. در یک مورد جالب، این گروه تحقیقاتی با القای بیان اپی توپ های CD20 در این سلول، این امکان را به وجود آورده­اند که در صورت نیاز مانند زمانی که به دنبال تزریق سلول، عوارض ناخواسته جدی به وجود آمد، یا قبل از انجام SCT بتوانند برای حفاظت از بیمار بلافاصله با تجویز anti CD20 (rituximab) این UCART CD19 را نابود و پاکسازی کنند. درست مانند اینکه فرمان توقف ناگهانی برای نیروهای مشغول به حمله در میدان جنگ توسط فرمانده صادر می شود. پس از  اعمال و مهندسی این تغییرات بسیار جالب اکنون نوبت به آزمودن این لنفوسیت های مهندسی شده رسید. درادامه دو نوزاد مبتلا به بدخیمی خونی با این سلول مهندسی ژنتیک شده (UCART CD19) تحت درمان قرار گرفتند.
نوزاد 1 : این نوزاد مبتلا به relapsed refractory CD19+CD52– B cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL) بود. در مورد این بیمار یک دوز واحد از UCART CD19 مورد استفاده قرار گرفت که طی آن هیچ گونه عارضه ای مشاهده نشد و در عوض بهبودی طی 4 هفته حاصل گردید. پس از 9 هفته به دلیل اینکه علی رغم تلاش برای عدم بیان کامل TCR  آلفا و بتا، تعداد کمی از UCART19 این رسپتور ها را بیان می کنند و این residual TCRαTCRβ+ cells بعد از 9 هفته باعث بروز GVHD مختصر شدند که با تجویز  steroid کنترل گردید. تجویز Rituximab قبل از انجام پیوند سلول بنیادی SCT باعث پاکسازی کامل این UCART19 ها گردید.
نوزاد 2 : این نوزاد مبتلا به mixed lineage leukemia (MLL )-rearranged B-ALL بود و یک دوز واحد از UCART19 را دریافت کرد. با کمال شگفتی بعد از یک ماه به کلی بیماری بهبود پیدا کرد.
این گزارشی بود از درمان با universal engineered CAR T cells ساخته شده از HLA-mismatched donors برای نخستین بار در جهان بدون اینکه نیاز باشد تا لنفوسیت T اولیه برای ساخت CART19 به صورت اتولوگ از خود بیمار دریافت شده باشند. این موضوع نشان می دهد که استفاده از این نوع جدید از CART ها می تواند با سختی و محدودیت کمتر در بیماران مبتلا به بیماری های شدید تر استفاده شود.
 

 
مقالات رفرنس جهت مطالعه بیشتر :
 
  • Nature Reviews Cancer 17, 206–207 (2017) doi:10.1038/nrc.2017.19 Published online 03 March 2017
 
  • ORIGINAL ARTICLE Qasim, W. etal. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Sci. Transl Med. 9, eaaj2013 (2017)
 
مترجم :علی سعیدی بروجنی ،دانشجوی PhD ایمونولوژی دانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور اهواز
 



CAPTCHA
دفعات مشاهده: 1449 بار   |   دفعات چاپ: 72 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb