رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Mechanisms of food allergy

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۱۲/۲ | 
Mechanisms of food allergy
شیوع آلرژی غذایی در حال افزایش است و توسعه روش های دقیق تر تشخیص، پیشگیری و درمان نیاز به درک بهتر مکانیسم های زمینه ای دارد. تحمل دهانی واکنش فیزیولوژیکی طبیعی به آنتی ژن های مصرف شده است و شکست در این فرآیند سبب حساسیت به آلرژن های غذایی می شود. مطالعات برای درک بهتر مکانیسم هایی که منجر به حساسیت و disease versus desensitization و تحمل کوتاه مدت و بلند مدت پیگیری می شوند .تعدادی از مدل های حیوانی برای بررسی رویدادهای سلولی و مولکولی که منجر به حساسیت به آلرژن مواد غذایی و آنافیلاکسی می شود، توسعه یافته است. یکی از یافته های کلیدی این است که استفاده خوراکی یک پروتئین در حیوان به طور طبیعی باعث تحمل می شود، اما می تواند باعث حساسیت و بیماری آلرژیک شود.پاسخ ها در مدل های حیوانی لیست طولانی از عوامل موثر بر موانع اپی تلیالی (جعبه 1) رانشان میدهد. این مدل ها همچنین نشان می دهند که حساسیت به آلرژن های غذا می تواند از طریق سایت های دیگر، مانند راه های هوایی یا پوست، در مقایسه با روده، که تحمل دهان معمولا واکنش پیش فرض است، رخ دهد.نتایج این مدل هایmurine از مشاهداتی که  تخریب سد پوستی ناشی از التهاب یا نقص ژنتیکی (به عنوان مثال، جهش های ژن فیلاگرینی)  همراه  با افزایش میزان حساسیت غذایی در نمونه های انسانی است، حمایت می شود. با این حال، مطالعات بر روی پاسخ های IgE و قابلیت هضم پروتئین های غذایی نشان می دهد که مسیر خوراکی  یک مسیر مهم برای حساسیت به آلرژن های غذایی است.این بررسی خلاصه ای از مکانیسم های آلرژی غذایی را ارائه می دهد، مخصوصا در مورد مسیرهایی که باعث تحمل ایمنی می شوند.علاوه بر این، شامل پیشنهادهایی برای nomenclature جدید در تعریف عدم پاسخ مداوم، حساسیت زدایی و تحمل است.
پیشرفت پاسخهای ایمنی خاص آنتی ژن های غذایی:
حساسیت به آنتی ژنهای غذایی می تواند در دستگاه گوارش، حفره دهان و پوست و گاهی در دستگاه تنفسی رخ دهد. پس از غذا خوردن، اکثریت پروتئین مواد غذایی به طور عمده توسط اسید معده و آنزیم های گوارشی در معده و روده شکسته می شوند. پس از آن، پروتئین های غذایی و پروتئین های دست نخورده و باقی مانده ،از لومن به مخاط از طریق سلول های اپیتلیال روده (ECs) و ECهای خاصی به نام سلولهایMکه در بالای patches peyer قرار دارند، منتقل می شوند.علاوه بر این، نمونه برداری مستقیم از آنتی ژن / آلرژن های مصرفی هنگامی که سلول های دندریتیک مخاطی(DCs) دندریت ها را به لومن روده گسترش می دهند، می تواند رخ دهد، که بهDCهای مخاطی واردو پردازش میشوند و این پروتئین ها و پپتید ها و به قسمت های سلول هایT گره های لنفاوی منتقل می شوند، جایی که DCها می توانند با سلول هایT بکر و آنتی ژن عرضه شده روی MHC II (شکل 1) میانکش دهد.فعال سازی زیر مجموعه های مختلف DCو بیان مولکول های costimulatory در تعیین پاسخ ایمنی پس از آن مهم است. برای مثال، تعامل بین CD28 که در سلولهای T با CD80و CD86بیان شده بر روی DCها، باعث فعال شدن سلولهایT می شود، در حالی که تعامل CD80و  CD86با پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت هایT سایتوتوکسیک downregulateشده و فعالسازی سلولهای T کاهش یافته است.عوامل متعددی در تکامل پلاریزاسیون Th2 نقش دارند. IL-4 ترشح شده از سلول های لنفاوی ذاتی (ILCها)، بازوفیل ها و سلول هایNKT، نقش مهمی در پیشرفت بیشتر واکنش های ایمنی نوع 2 دارد. اخیرا، یک زیرمجموعه منحصر به فرد از سلول های Th2 اختصاصی آنتی ژن (سلول های Th2a) در بیماران آلرژیک که سوئیچینگ IgEو گسترش سلول های اجرایی آلرژی را انجام می دهند، شناسایی شده است. علاوه بر این، فعال سازی DC های توسط OX40L به نظر می رسد در القا حساسیت آلرژی به آلرژنهای غذایی مهم است. پیشرفت محصولات نهایی گلایسیله شده در غذاها (تولید شده توسط حرارت بالا یا در حضور غلظت بالا قندها )ممکن است اتفاقی لنفوسیت ها وDCها را فعال کند، که منجر به هشدار اشتباهی شود و در نهایت باعث حساسیت غذایی می شود.IgE آنتی بادی بنیادی در بیماران مبتلا به بیماری های اتوپیک و نشانه حساسیت آلرژیک است. لنفوسیت های Th2 و سایتوکاین های مرتبط با آن، از تکثیر سلول B حمایت می کنند، سلول مجددا ایزوتیپ ایمونوگلوبولین را به IgE تبدیل می کند و آنها را به پلاسماسل های ترشح کننده آنتی بادی تمایزمی دهد.IgE واکنش فازفوری را بواسطه دگرانوله کردن مست سل ها و بازوفیل ها پس از حساسیت و برخورد مجدد با آلرژن ، مدیاتورهای مشتق شده از مست سل ها، مانند هیستامین، پروستاگلاندین و پروتئاز ها انجام داده و قابلیت دسترسی بیولوژیکی پروتئین های غذایی را تغییر می دهند، در حالی که آنها مدیاتورهای تقویت کنندهTh2  ،از جمله لنفوپوئیتین استرومال تیموسی،IL-33و IL-25 ترشح میکنند.این سایتوکاین ها OX40L را بر روی DCها افزایش میدهد و از گسترش IL-4 و IL-13 تولیدی  2 ILC حمایت می کنند که بیشتر باعث تحریک DCهاشده و سلول های T.reg خاص آلرژن را کاهش می دهد و مست سلها  را فعال می کند. اگر چه در مدل های موشی آسم، اما نه در آلرژی غذایی، نشان داده شده است، IL-33  تنظیم سلول هایT.regرابرهم می‌ زنند و تحمل ایمونولوژیک ناکارآمد ایجاد می کند. با این حال، در موشهایی که به طورepicutaneous حساس شده اند، IL-33 ، آنافیلاکسی ایجاد شده بوسیله مست سلها را ترویج می دهد. مهاجرت و فعال سازی لنفوسیت های داخل اپیتلیالی، از جمله سلول هایT ، در پاسخ به آلرژی در موش ها رخ می دهد. اخیرا گزارش شده است که تزریق مونوکلونال آنتی بادی به گیرنده های IL-25، Il-33 یا TSLP به شدت مانع توسعه آلرژی غذایی در موش می شود.
جعبه1:
عوامل مرتبط با غذا :
  • عوامل موثر بر مانع از اپی تلیال (الکل، سموم، مواد ناشناخته، مواد شوینده)
  • نوع آلرژن و دوز آن
  • نوع ادجوان همراه آلرژن و دوز آن، محصولات میکروبی و آلودگی میکروارگانیسم ها
  • روش مصرف مواد غذایی
  • اثرات ماتریکس مانند پروتئین های تجمعی یا تکراری، چربی ها و قندهای گلیکوزیله
  • دمای پخت و پز
فاکتورهای فردی:
  • سن و وضیعت ایمنی
  • میکروبیوم
  • نقص در سدها(جهش های فیلاگرین)
  • داروهای خاص (آنتاسیس)
  • بیماری برجسته  (آتوپیک، درماتیت، رینیت، نقص ایمنی)
 
سدپوستی و حساسیت زایی آلرژن غذایی:
اختلال سد پوستی درآلرژی غذایی قابل  پیش بینی است و از مفهوم حساسیت پوستی به خصوص در بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک حمایت می کند. پوست در بخشی که درمعرض هوای آلوده است،. بدترمی‌شود.  اما در مناطقی که تحت پوشش قرار گرفته اند، توسط آلرژن هوایی در بیماران حساس شده باAD ، اختلال درسد اپیدرمی نشان می دهد.شواهدی وجود دارد که فقدان محصولات تجزیه فیلاگرین، از دست دادن آب میان بافتی، نفوذ آلرژن و کلونیزاسیون پوست با استافیلوکوک اورئوس حمایت می‌کند. این امر توضیح می دهد که چرا جهش های از دست دادن عملکرد  فلاگرین با سطوح بالای total IgE، حساسیت به آلرژن های بیشتر و دوره ای شدیدتر ازAD و نیز آسم آلرژیک همراه است. علاوه بر سد stratum corneum ، اتصال محکم  در لایه گرانولار اپیدرم قرار دارد و باعث اختلال درسد و اختلال در تنظیم ایمنی در بیماران باAD می شود. نقص عملکرد سد پوستی در هنگام تولد و 2 ماهگی ،با پیشروی AD بالینی نشان داده شده است و نشان می دهد که نقص در سد اولیه افزایش حساسیت به آلرژن  در پی دارد. علاوه بر این نشان داده شده است که مواد شوینده تجاری و سورفکتانت ها در دوزهای بسیار کم ،موجب ایجاد نشتی در سد پوستی می شوند.مکانیزم های مولکولی که باعث کاهش اثر تخریبی بر این سدها، توسط مواد جدید شوینده می شوند، در حال ظهور هستند. افزون بر این، چندین مکانیزم مولکولی جدید که بر روی اتصالات محکم  پوست، بینی، ریه و روده تاثیر می گذارند، مانند عامل فاکتور فعال سازی پلاکت وILCهاگزارش شده اند. نشتی  در روده ممکن است نه تنها در پاتوژنزآلرژی بلکه دربیماریهای اتو ایمنی نقش داشته باشد .
مکانیسم های پیشرفت تولرانس القا شده بصورت طبیعی و درمانی:
 
به طور کلی، تحمل دهان شامل سرکوب سلول های Tکمکی ،تولید سلول های T.reg، کاهش تولید IgE توسط سلول های B، افزایشIgA وIgG4تولیدی سلولهای B،سرکوب مهاجرت سلول های اجرایی T به بافتها، القاء IL-10تولیدیDCها،مهاربازوفیل‌ وائوزینوفیل وفعالسازی مست سلها می‌شود.اگر چه ممکن است تفاوت هایی وجود داشته باشداما ،اساسا مکانیسم های  مسئول تکامل تولرانس ایمنی نسبت به سایر آلرژن ها از طریق مسیرهای مختلف مانند زهر زنبور عسل تزریق شده به پوست و گرده های گیاهی و گرد و غبار خانه استنشاق شده ، مشابه هستند. بخش فوقانی و پایین دستگاه تنفسی  ، احتمالا در تحمل دهانی نقش دارند. با این حال، دلایل از دست دادن تحمل به مواد غذایی در بیماران میتلا به آلرژی هنوز مشخص نیست.
شکل 1:تعامل بین میکروببوتا و سیستم های ایمنی ذاتی و اکتسابی درالقای تحمل در مخاط. میکروبیوتا روده  سیستم ایمنی مخاطی رابرای ازالقای تحمل حمایت می کنند. متابولیت های میکروبی باعث فعال شدن التهاب در ECها می شود، که منجر به انتشار ترشح (AMP), IL-18پپتید ضد میکروبی می شود، در نتیجه سد اپی تلیال تقویت می شود. IL-22 مشتق شده از ILC3همچنین سد اپیتلیالی را تقویت میکند. IL-1b مشتق شده از ماکروفاژ باعث آزادسازی GM-CSFاز ILC3 ها می شود و ترشح IL-10 و رتینوئیک اسید رااز DCها تقویت می کند که برای القای سلول های Breg و Treg ضروری است. DCهای مخاطی را می توانند به طور مستقیم توسط متابولیت های میکروبی ، مانند اسید های چرب کوتاه زنجیره (SCFAها) و هیستامین، که تولید سایتوکاین از طریق سیگنال GPCRپلاریزه میکند.لیگاندهای مشتق شده از باکتری می توانند به طور مستقیم PRRهارا فعال کنند، مخصوصاTLR-2، همچنین ترشح اسید IL-10و رتینوئیک را تقویت‌ می‌کنند.ماکروفاژهای مخاطی مقدار زیادی10IL- را ترشح می کنند و که باعث القای تحمل می شود. علاوه بر فاکتورهای تنظیم کننده ایمنی آزاد شده توسط سلول های ایمنی ذاتی وابسته میکروبیوتا، روی پلاریزهB.reg وT.reg تأثیر  می گذارند، میکروبیوتا همچنین می توانند اثرات مستقیم  روی هر دو سلول T.regوB.reg داشته باشد. متابولیت ها مانند SCFAs و هیستامین، پلاریزاسیون این سلول های تنظیمی راتقویت می کنند و فعال شدن TLR-9 از گسترش سلول های B.reg IL-10+حمایت می کنند.
نقش T.regوسلولهای B تنظیمی:
تحمل دهانی به آنتی ژنهای غذایی نیاز به القاء قوی سلول هایT.reg در داخل مخاط دارد.حمایت microenvironment روده وتقویت گسترش سلول های T.reg از طریق مکانیسم های متعدد، از جمله وجود متابولیت های اسید رتینوئیک و متابولیتهای مشتق از باکتری های خاص مانند اسید های چرب کوتاه زنجیرصورت می‌گیرد.مکانیسم اصلی ایمنی سلول های T.regشامل تولید سیتوکین های سرکوبگر) IL-10،TGF-β،IL-35)،سیتولیز سلول اجرایی(ازطریق ترشح گرآنزیم AوB)،هدفگیری مستقیم DCهااز طریق مهار PD-1ولنفوسیتTسایتوتوکسیک واختلال متابولیکی سلولهای اجرایی(CD25،Cyclic AMP،آدنوزین،CD39و.( CD73است. سلول هایT.reg ایجاد شده توسط foxp3 برای تحمل خوراکی مورد نیاز هستند، در حالیکه سلول های T.regطبیعی مشتق از تیموس، هم Foxp3را بیان می کنند، به طور مستقیم در القای تحمل دهان دخیل نیستند. علاوه بر این، سلول های T.reg القا شده، به جای سلول هایT.reg  طبیعی، در کنترل پاسخ های Th2 مخاطی درگیر هستند. جالب توجه است، در کودکان مبتلا به آلرژی شیری، افزایش تعداد سلول های T.reg CD41 CD25+ مشاهده شده است، که نشان دهنده پیشرفت تحمل دهانی به آلرژن های غذایی در نمونه های انسانی، حداقل در اوایل توسط سلول های T.reg است.کودکان مبتلا به آلرژی آتوپیک مواد غذایی دارای درصد پایین تر از سلول های Foxp3+T.reg CD25+ CD127LOدر مقایسه با افراد سالم کنترل شده در سن مشابه هستند. افزون بر این، افزایش بیانCCR6در سلول T.regوابسته به سن در افراد کنترل  سالم دیده شد، اما در کودکان مبتلا به آلرژی غذایی مشاهده نشد، که ممکن است نشان دهنده تاخیر در مهاجرت سلول های T.reg به محل های محیطی التهاب باشد،که احتمالا در حفظ و تحمل ایمنی   نقش دارد. فعال سازی ILC ها با استفاده از سایتوکین های اپیتلیال موضعی نشان می دهد که نقش مهمی در توسعه پاسخهای التهاب و آلرژیک  مشتق شده از Th2  در سیستم های پوستی، ریه و دستگاه گوارش مانندAD، آسم، و ائوزینوفیلیک ائوفاگیتیس دارند. شواهد حاکی از آن است که این پاسخ های التهابی می تواند به طور مستقل از سیستم ایمنی آداپتوآغازو تنظیم شوند. به تازگی، وانگ و همکارانش یک زیر مجموعه جدید از ILCها، ILCهای تنظیمی، در روده شناسایی کرده اند که می تواند باعث مهار التهاب شود. چنینILCهای تنظیم کننده ای در سایر بافت های التهابی شناسایی شده اند.. سلول های B همچنین می توانند واکنش های ایمنی تهاجمی را محدود کنند. سلول های تنظیم کنندهB(Breg) پاسخ های ایمنی را، عمدتا از طریق IL-10، در مدل های تجربی التهاب، التهاب آلرژیک و تولرانس ،تنظیم میکنند. در غده های لنفاوی مزانتریک ، سلولهای Breg CD5+ تولید کننده IL-10ممکن است در تنظیم آنافیلاکسی به واسطه IgE بعد از چالش آلرژن شیر گاو در موشها ، نقش بازی کنند.با استفاده ازالگوی بدون ادجوان آلرژی غذایی که توسط حساسیت  epicutaneousو واکنش های ناشی از چالش های آلرژیک خوراکی ایجاد شده است، مشخص شد که ایمونوتراپی epicutaneous موجب محافظت پایدار در برابر آنافیلاکسی  می ‌شود. در موش های آلرژیک، دستگاه گوارش  نسل denovo دارای نقص است.سلول هایTreg و آنتی ژن epicutaneous باعث ایجاد جمعیت سلول های (LAP)+FoxP3- Treg در دستگاه گوارش می شوند ، که در طی مسیر جدیدی بطور مستقیم سلول هایTreg وابسته به TGF-βرابا فعال سازی مست سلها در غیاب مدولاسیون پاسخ سلولهای T یا B سرکوب می‌کنند ،می شود.(شکل2)
شکل 2:مکانیسم های ایمونوتراپی epicutaneous (EPIT) در حفاظت از موش های آنافیلاکسی. با استفاده از الگوی بدون ادجوان از آلرژی غذایی ایجاد شده توسط حساسیت پوستی و واکنش های ناشی از چالش های آلرژیک خوراکی، EPIT موجب محافظت پایدار در برابر آنافیلاکسی شد.دستگاه گوارش نسلDe novo ازسلول هایT.reg در موش های آلرژیک نقص دارد. این نقص خاص بافت است و استفاده از آنتی ژن epicutaneousباعث ایجاد جمعیت سلول هایT.reg LAP+ FOXP3+ساکن دستگاه گوارش می شود. این مکانیزم حفاظت نشان دهنده یک مسیر جدید از سرکوب مستقیم سلول های T.reg  وابسته به TGF-b ناشی از فعال سازی مست سلها می باشد.
نقش میکروبیوتا:
 بخشی ازتعادل بین تحمل ایمنی و التهاب بوسیله ارتباط بین سلول های ایمنی ذاتی و اکتسابی و میکروبیوتا روده تنظیم می‌شود.بسیاری از مطالعات در حال حاضر ارتباطات روشن و قوی بین ترکیب و فعالیت متابولیکی میکروبیوتا  باکتریایی و توسعه بیماری های آلرژیک و راه های محافظتی را فراهم می کنند. مطالعات کودکان مبتلا به آلرژی شیر نشان داده است که نوزادان دارای حساسیت به شیرحاوی میکروبیوتای تغییر یافته هستند و مطالعات طولی نشان داد که گونه های کلستریدیوم، در میکروبیوم روده نوزادان زودرس مبتلا به آلرژی شیری که تا 8 سالگی از بین رفته اند، به وفور یافت می‌شود. در بیماران مبتلا به آلرژی بادام زمینی ، کاهش غلظت میکروب و  افزایش م فراوانی گونه های باکتریوئیدی در مقایسه با افراد کنترل غیر آلرژیک مشاهده شد. موش های Germ-free نشان دهنده پاسخ آنافیلاکتیک به علت آلرژی غذایی شدت یافته هستند، در حالیکه با انتقال میکروبیوتا از موش های مستعدآلرژی غذایی(با جهش در زنجیرهα گیرنده IL-4) به حیوانات germ-free( wild type)، فنوتیپ آلرژی غذایی را انتقال می‌یابد. در مطالعه دیگری نشان داده شده است که سیگنال های میکروبی که توسط ماکروفاژهای روده شناخته می شوند، ترشح IL-1β را افزایش دادند و اینIL-1β رهاسازی GM-CSF بوسیله ILC3موضعی حمایت می‌کند. GM-CSFحاصل از ILC3 باعث ترشح اسید رتینوئیک و IL-10  ازDCو ماکروفاژ میشود که به نوبه خود القا و گسترش سلول هایTreg مخاطی تقویت می‌کند.اختلال در این ارتباط به طور قابل توجهی عملکرداجرایی ایمنی مخاطی را تغییر داده و منجر به کاهش تحمل دهانی در برابر آنتی ژنهای رژیم غذایی می شود.میکروب های روده ای هیستامین ترشح می کنند، که بر پاسخ های التهابی مخاطی از طریق گیرنده هیستامین 2 تأثیر می گذارد و اخیرا نشان داده شده است که تعدادی میکروب های ترشح کننده هیستامین در روده های بیماران مبتلا به آسم وجود دارد؛ با این حال هنوز معلوم نیست که آیا هیستامین مشتق از باکتری می تواند پاسخ آلرژیک به آلرژن های غذایی در داخل روده را تحت تاثیر قرار دهد. تجویز عمدی از گونه های باکتری خاص مانند گونه های بیفیدوباکتریوم یا کلستریدیوم به موش ها برای محافظت مقابل حساسیت به آلرژن غذایی به علت القاء سلول هایTreg در مخاط صورت می گیرد. علاوه بر این، کلستریدیها همچنین می توانند ILC3 ها را برای تولید IL-22 تحریک کنند که به تقویت سداپیتلیالی کمک می کند و نفوذپذیری روده را به پروتئین های غذایی کاهش می‌دهد. تجویز Bifidobacterium longum 35624 در نمونه های انسانی افزایش تعدادسلولهای Foxp3+Tregدر خون محیطی سبب می‌شود ، در حالی که ترکیبی از لاکتوباسیلوس رامنوسوسGGو ایمونوتراپی خوراکی بادام زمینی (OIT) برای 18 ماه باعث افزایش حساسیت نسبت به درمان دارونما شد. با این حال، اثربخشی پروبیوتیک به دلیل عدم کنترل لازم (به عنوان مثال، گروهی که تنها – OIT یا تنها –پروبیوتیک نداشته باشد، نبود)، مشخص نیست.با توجه به نقش میکروبیوتا در حساسیت غذا نسبت به تحمل، بسیاری از سوالات بدون پاسخ مطرح می شود. نقش آن در حساسیت زدایی، عدم پاسخ مداوم و تحمل طولانی مدت باید مورد بررسی قرار گیرد. علاوه بر محتوای میکروبی مدفوع، میکروبیوتا موضعی در لوزه ها، دستگاه گوارش فوقانی (به عنوان مثال، دوازدهه) و پوست تاکنون مورد بررسی قرار نگرفته است. مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا دستکاری میکروبیوتا در طول ایمونوتراپی موجب ایجاد تحمل می شود یا خیر (به عنوان مثال وضعیت عدم واکنش طولانی مدت در غیاب قرار گیری در معرض آلرژن به طور مداوم) مورد نیاز است. مکانیسم بالقوه ای که میکروبیوتا باعث تقویت تحمل را میشوند، در شکل 1 نشان داده شده است. اخیرا نشان داده شده که اکثر سلولهایTregالقا شده در روده کوچک توسط آنتی ژنهای رژیم غذاهای جامد فعال شده و ایمنی پایه را به آنتی ژنهای پروتئینی هضم شده سرکوب می کنند. این سلول هایTreg از سلول هایTregالقاشده توسط میکروبیوتا قابل تشخیص هستند که به طور عمده در کولون تولید می شوند.
مکانیسم های حساسیت زدایی و عدم پاسخ دهی مداوم:
مکانیسم های  میانجیگر عدم پاسخ مداوم (یعنی حساسیت زدایی کوتاه مدت یا از دست دادن موقت پاسخ های آلرژیک به یک آلرژن که پس از یک دوره زمانی متغیر باز می گردد) در صورت عدم وجود قرارگیری در معرض آلرژن (بهبودی) بعد از ایمونوتراپی هنوز معلوم نیست (جعبه 2 )به طور خاص، مشخص نیست که آیا عدم پاسخگویی مدام یا حساسیت زدایی با مکانیسم های مختلف ایجاد می‌شوند ، یا این که مراحل پی در پی در تحول به سوی تحمل ایمونولوژیک ، وجود دارند(شکل 3). تصور می شود که یکی از مکانیسم های اساسی OIT، القاء سلول هایTreg با افزایش متناوب IL-10 و TGF-β است. زیرمجموعه های سلولیTregخاص  که برای ایمونوتراپی موفقیت آمیز مورد نیاز  هستند،در حال حاضر شناخته شده نیستند، اما جالب توجه است که یک مطالعه اخیر نشان داد که هیپومتیلاسیون محل های CpG در سلول های Foxp3+Tregدر بیماران با عدم پاسخ مداوم، بیان کننده اهمیت تغییرات اپی ژنتیکی برای حساسیت زدایی و تحمل است. در نتایج ایمونوتراپی سلول های Breg پیشنهاد شده است که افزایش قابل توجهی در سطوح IgG4خاص برای آنتی ژن های غذایی بعد از OITوجود دارد. افزایش سطح IgG4 در ارتباط با کاهش متناوب در سطح IgE ممکن است به کاهش IL-4 (که منجر  IgEمی‌شود) و افزایش IL-10 (که باعث IgG4) بصورت ثانویه شود.OIT نیز افزایش فراوانی سلول های B متصل به آلرژن بادام زمینی در خون محیطی سبب می‌شودو می تواند جهش سوماتیکی IgG4 خاص آلرژن را تحریک کند. با این حال، بهبود بالینی همیشه با سطوح IgG4 در سرم ارتباط ندارد.IgA همچنین می تواند در طول ایمونو تراپی ایجاد شود، که ممکن است برای مسدود کردن اتصال و حمل و نقل آنتی ژن ها از طریق ECها مهم باشد، اما نقش آن در جلوگیری از پاسخ های آلرژیک نیاز به تحقیق بیشتری دارد. در واقع، کمبودIgA با افزایش خطر ابتلا به آلرژی غذایی مرتبط است. در حال حاضر، به خوبی ثابت شده است که حساسیت زدایی خیلی سریع که توسط مست سلها وبازوفیلها رخ می دهد وبطور غیر اختصاصی آنافیلاکسی سیستمیک در طول ایمونو تراپی به سایر آلرژن ها را مختل می کند. این حساسیت زدایی زودهنگام پس از اولین مداخله صورت میگیرد. اگر چه مکانیزم های درگیر در آلرژی غذایی به طور کامل درک نشده اند، تصور می شود که حوادثی شبیه به آنهایی که در هنگام حساسیت  زدایی سریع دارو دیده می شوند ،ممکن است در طول ایمونوتراپی آلرژن کار کنند. کاهش فعال سازی مست سلها  و بازوفیل ها می تواند در عرض چند ساعت در بیماران تحت ایمونوتراپی سم ultrarush رخ دهد؛ درحالیکه در OIT، 3 تا 4 ماه طول می کشد. دوز آلرژن در ارتباط با سلول های مسئول و تنظیم آنها توسط ایمنی microenvironment ، که احتمالا بین ارگان ها و بافت های مختلف متفاوت است، می تواند در پاسخ های مختلف تعیین کننده باشد. مکانیسم های مختلف عملکردی و مولکولی ، مانند گیرنده هیستامین 2، به حساسیت زدایی سریع سلول های اجرایی کمک کرده اند. گیرنده هیستامین 2 در بسیاری ازتولرانس های ایمنی مانند سرکوب DC، سلول های NKT و سلول های T نقش مهمی دارد. یک مکانیسمی که احتمالا باعث حساسیت  زدایی می شود، که تا به امروز تنها در موش نشان داده شده است، װFcγR در سطح مست سلها توسط آنتی بادی های IgG با آلرژن ها Cross-linkدارند، هدف قرار می دهد. چندین مکانیسم مولکولی مختلف برای شکست تحمل آلرژن مانند عفونت های ویروسی و سایتوکاین های التهاب زا و هدفگیری گیرنده هایی مانند عفونت های رینویروس، IL-1βو IL-6 و TLR-4و TLR-8 وجود دارد.علاوه بر این، حالت Remissionمی تواند وابسته به دوز آلرژنهای غذایی باشد.اگرچه در دوزهای کم تحمل ایجاد می‌شود، دوزهای بالا می توانند علائم آلرژیک را ایجاد کنند. ظاهرا، همه اینها به آستانه های فردی مرتبط هستند و می توانند توسط عوامل متعددی تحت تاثیر قرار گیرند. به طور خلاصه، تعاملات پویایی میان طیف گسترده ای از سلول های ایمنی میزبان، میکروبیوتا، فاکتورهای رژیم غذایی و آلرژی های غذایی ،در تعیین اینکه آیا آلرژی یا تحمل  توسعه می‌یابد،وجود دارد. با این حال، شکاف قابل ملاحظه در دانش ما در القا طبیعی تحمل ، مانع توسعه پروتکلهای ایمونوتراپی که به طور کامل این روند را تکرار می کنند، شده است.
جعبه 2:چه چیزی در پیشرفت مکانیزم های تولرانس سیستم ایمنی به آلرژن های غذایی ناشناخته است؟
  • مکانیسم دقیق حساسیت زدایی
  • فاکتورهای میزبان و محیط که باعث تسهیل القای تحمل می شوند.  
  • مواد غذایی و عوامل وابسته به آن که برپیشرفت تولرانس ایمنی تأثیر می گذارند
  • مکانیزم های مولکولی تولید سلول های T.reg و سلول B.reg در in vivo
  • ادجوانهایی که سلول های T.regوB.reg را در in vivoتقویت می کنند
  • طول عمر سلول های B.reg , T.reg القایی در ایمونوتراپی در داخل بدن
  • ارتباط با سلول های ساکن بافت با تحمل ایمنی القایی توسط ایمونوتراپی غذایی.
  • مارکرهای زیستی اولیه و پیش بینی  موفقیت ایمونوتراپی غذا.
  • رویدادهای محلی در microenvironment در طول انواع مختلف ایمونوتراپی غذا، مانند ایمونوتراپی epicutaneous
  • شناسایی دوز بهینه آلرژن و مکانیزم های ایمونوتراپی با دوز بالا و دوز کم
  • مکانیسم هایی که در تحمل طولانی مدت نقش مهمی ایفا می کنند.
  • مکانیسم نگهداری طولانی مدت تحمل آلرژن
  • یادآور برای اثر طولانی مدت لازم است؟  زمان بهینه ،چه زمانی است؟
  • مکانیسم های القاء آنتی بادی IgG4 بامیل ترکیبی بالا و IgEبا میل ترکیبی پایین و پاسخ های سلولهای خاطره B.
 
پیشنهادهای nomenclature جدید عدو پاسخ دهی مداوم در مورد حساسیت زدایی وتولرانس:
در جریان آزمایش های OITبرای آلرژی غذایی، مشخص شد که حساسیت زدایی آلرژن غذا منجر به از دست دادن واکنش های بالینی به آلرژن می شود اما این از دست دادن واکنش پذیری اغلب کوتاه مدت بوده و پس از قرار گرفتن در معرض آلرژن را قطع میشود (یعنی 2 -24 هفته) که در عدم پاسخ دهی مداوم پیشنهاد شده است، اما برای این مدت معیارهای بالینی یا ایمونولوژیک مشخص نشده است. در نتیجه، در 5 سال گذشته، عدم پاسخ دهی مداوم در مطالعات مختلف به منظور نشان دادن وضعیت allergen-tolerant  برای دوره های  2 هفته تا 6 ماه پس از قطع ایمونوتراپی گزارش شده است.از دست رفتن سطح تولرانس به وضوح نشان می دهد که تحمل ایمونولوژیک به دست نیامده است، و منجر به شناختی در مورد چگونگی شناسایی تحمل (یعنی حالت دائمی عدم پاسخ دهی به  آنتی ژن خارجی یا میزبان) نشده است.این از دست دادن تحمل پس از ایمونوتراپی منحصر به آلرژی غذایی نیست، بلکه پس از اشکال مختلف ایمونوتراپی به آلرژی زیست محیطی هوا و آلرژن های نیش حشرات نیز رخ می دهد. بنابراین احتمالا بیشتر مناسب بوده که این وضعیت موقت عدم پاسخ دهی  غیر درمانی رابه عنوان یک «Remission» اشاره کنید، همانگونه که به طور سنتی با اختلالات خودایمنی انجام می شود. درمانهای مختلفی میتوانند با تواناییشان در القای دوره های خاص remission مقایسه کرد و معتقد بود که تحمل درازمدت ثابت نشده است.
شکل 3:سلول هایی که در حساسیت زدایی، remission و تحمل نقش دارند.همپوشانی بین دو عمل حساسیت زدایی و عدم پاسخ مداوم (remission) وجود دارد؛ تا کنون هیچ مارکر زیستی متمایزکننده‌ای یافت نشده که نشان دهد که کدام یک از این 2  آغاز کننده و درچه زمانی  عمل می کنند. مست سلها و بازوفیل ها در حساسیت زدایی نقش دارند. مستقیما در in vivo مدل هایmurineوانسانی نشان داده شده است که ترکیبات مشابهی وجود دارد. به همین ترتیب، ''remission '' و '' تحمل '' همپوشانی دارند و تا کنون، هیچ مارکر زیستی روشنی یافت نشده است. DCهای تولرژنیک، سلولهاس T.reg، Breg و  نسبت سلول های اجرایی  T.reg/ و B.regدر زمان remission و تحمل طولانی مدت ،مکانیسم های متمایز کننده مسئول  تغییرپاسخ ایمنی را ازremission به تحمل طولانی مدت ناشناخته اند.
.


CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 783 بار   |   دفعات چاپ: 309 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb