رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Novel mechanisms and functions of complement

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۱۰/۱۷ | 
Novel mechanisms and functions of complement
پیشرفت علم در ابتدای قرن 21، مفموم کمپلمان را از یک سیستم ضد میکروب مبتنی بر خون به یک تنظیم کننده ی سیستم ایمنی و هموئستاز بافت تغییر داد. در سال های اخیر شاهد پیشرفت قابل ملاحظه ای در بینش ساختاری-عملکردی و درک مکانیزم ها و جایگاه عملکرد کمپلمان بوده ایم.این مرور یک بینش به روز شده از عملکردهای قدیمی و جدید کمپلمان و چگونگی تاثیر آن برسیستم ایمنی و پاتوژنز بیماری ها در ابتدای قرن 21 ارائه می دهد.
آبشار کمپلمان توسط مکانیزم های مختلفی (کلاسیک، لکتین و آلترناتیو) راه اندازی می شود که منجر به تولید مولکول های عملکردی می شود که مکمل عملکرد آنتی بادی و فاگوسیت ها برای از بین بردن میکروب ها  می باشند. در تکامل بافت ها و ارگان ها نقش دارد.مطالعات اخیر نشان داده است سیستم کمپلمان منحصرا یک سیستم داخل وریدی و خارج سلولی مشتق شده از کبد نیست. اجزای کمپلمان می توانند توسط سلول های مقیم بافت و سلول های نفوذ کننده به بافت نیز ترشح شوند.این مررو به بررسی عملکرد های جدید سیستم کمپلمان ونقش آن در ایمنی و بیماری می پردازد.
تنظیم پاسخ میزبان توسط کمپلمان
کمپلمان منجربه تنظیم ایمنی همورال به دلیل توانایی آن در کاهش آستانه ی فعال سازی سلول های B  که شامل اپسونیزاسیون آنتی ژن ها توسط محصولات حاصل از شکست C3b  (ic3b, c3dg) از طریق گیرنده کمپلمان CR2 بر روی سلول های  B است، می گردد.هم چنین می تواند ایمنی سلولی را تنظیم کند.اثرتحریکی کمپلمان بر روی سلول های T را می توان به تنظیم بلوغ وعملکرد سلول های عرضه کننده ی آنتی ژن توسط C3a و C5a و اثر مستقیم کمپلمان بر عملکرد کمک محرک ها و تمایزسلولهای نایو CD4+ نسبت داد.فعال سازی آنافیلاتوکسین ها ممکن است لزوما در محیط خارج سلولی رخ ندهد، مطالعات اخیر وجود ذخایر داخل سلولی اجزا و رسپتورهای کمپلمان را اثبات کرده اند (به عنوان مثال گیرنده های آنافیلاتوکسین ها و لیگاندهای آن ها، C3b، فاکتور B، فاکتور H که عملکرد هموئستاتیک و مراقبت را در سلول های T انجام می دهند).
در سلولهای T، C3 توسط کاتپسین L بهC3a و C3b می شکند. C3a به C3aR بر سطح لیزوزوم متصل می شود و این مسیر سیگنالینگC3aR   C3a-داخل سلولی، بقای هموئستاتیک سلول T را با کاهش فعالیت چک پوینت mTOR حفظ می کند).تصویر1) سلول های T در حال استراحت C3aR و کاتپسین L را بیان نمی کنند.به هر حال فعال سازی TCR وکمک محرک ها از طریق کمک گیرنده ی CD28، ترانسلوکیشن سیستم فعال سازی C3a داخل سلولی به سطح سلول را القا می کند، جایی که C3aR و تنظیم کننده کمپلمان CD46 می توانند به ترتیب توسط C3a و  C3bفعال شوند (تصویر1) این سیگنالینگ C3aR و CD46 باعث افزایش بیان گیرنده فاکتور رشد، تکثیر سلول و ترشح سایتوکاین های IFNγ، TNFو IL17 ، بدون اثر بر روی IL4 و IL5 می شود.

بنابراین جایگاه فعال سازی گیرنده کمپلمان ( درون سلولی یا در سطح سلول) نتیجه ی نهایی ( بقای هموئستاتیک یا عملکرد موثر) را رقم می زند.
تنظیم پاسخ عملکردی کمپلمان از طریق ری پروگرام کردن متابولیک سلول CD4+T انجام می شود. در سلول CD4+T انسانی فعال شده ، تحریک اتوکرین CD46 توسط C3b باعث فعال سازی کمپلکس mTOR و تنظیم گلیکولیز و فسفریلاسیون اکسیداتیو به روشی که باعث القای TH1 می شود، می گردد.(تصویر1). سلول های T فعال شده در بیماران با بیان کاهش یافته CD46، IFNγ کمتری نسبت به سلول های T افراد نرمال ترشح می کنند و فقط سلول های T بیماران با فقدان کامل CD46 در تولید IL17 شکست می خورند. زمانی که فعال شدن اتوکرین CD46 همراه با سیگنالینگ IL2R  در سلول های TH1 رخ دهد، منجر به القای تولید IL10 و پیشبرد گذر به مرحله ی خود تنظیمی غلظتی-جمعیتی سلول های TH1 می شود.(تصویر1)
فعال سازی TCR و CD46 باعث بیان ژن های کد کننده ی رسپتورهای داخل سلولی و NLRP3 (از اجزای اینفلامازوم ) و فعال شدن درون سلولی C5 توسط یک پروتئاز ناشناخته می شوند.تولید C5a باعث القای فعال سازی درون سلولی C5aR1  می شود که برای تشکیل گونه های فعال اکسیژن و فعال سازی  NLRP3 مورد نیاز است بنابراین منجر به ترشح IL1β می شود.( تصویر1) میان کنش C5aR1- NLRP3 تولید IFNγ وتمایزسلول های TH1 را القا می کند. IL1β اتوکرین باعث پیشبرد القای سلول های TH1 می شود، این در حالی است که IL1β تولید شده از APC ها باعث القای تمایز سلول های TH17 می شود. فعال شدن NLRP3 القا شده توسط C5aR1، به وسیله ی C5aR2 سطح سلولی کاهش می یابد که توسط C5a  فعال می شود(تصویر1).
توانایی سیگنالینگ C5a-C5aR برای القای گونه های فعال اکسیژن در ماکروفاژهای موشی مرتبط با پتانسیل فعال کردن NLRP3 و ترشح IL1β می باشد. در مونوسیت های انسانی، فعال سازی C3aR  سطح سلولی القا شده توسط C3a باعث آزاد شدن ATP در فضای خارج سلولی و بنابراین تنظیم کانال کاتیون P2X7 و با فعال شدن NLRP3 از طریق سیگنالینگ TLR سینرژی دارد. این نتایج منجربه آزاد شدن IL1β  از منوسیت که به نوبه خود باعث تولید IL17 توسط سلول های CD4+T می شود. در سلول های اپیتلیال انسانی تشکیل MAC باعث القای شار یون Ca2+ داخل سلولی می شود که منجر به فعال شدن اینفلامازوم NLRP3 و آزاد شدن IL1β می گردد.به همین ترتیب رسوب C5b-9 ، اما نه رسوب C3a وC5a ، اینفلامازوم NLRP3 را فعال می کند و IL1β  توسط دندریتیک سل های موشی آزاد می کند.MAC هم چنین به نظر می رسد که اثر توکسین های ایجاد کننده سوراخ باکتریایی بر روی فعال شدن اینفلامازوم NLRP3را تقلید می کند.در مقابل، C1q که به سلول های آپوپتوتیک متصل می شود وافروسایتوزیس آن ها را ترویج می دهد؛، فعال شدن اینفلامازوم   NLRP3 را در طول برداشت سلول های آپوپتوتیک  توسط ماکروفاژ های انسانی سرکوب می کند بنابراین آزاد شدن IL1β  توسط ماکروفاژ ها را مهار می کند.
کمپلمان در ایمنی هموئستاتیک وتهاجم میکروبی
دیسبیوزیس میکروبی ( تغییرات عملکردی، ترکیبی و کمی به میکروبیوم) با پاتوژنزیس و بیماری های پلی ژنیک و چندعاملی شامل بیماری های متابولیک، خودایمنی و التهابی وسرطان مرتبط است. شواهد نشان می دهد که کمپلمان می تواند هموئستاز و دیسبیوزیس را به شیوه های متفاوتی تحریک کند.به استثنای مسیرهای تنظیم سلولی ناشی از C5a وC3a که به خوبی شناخته شده است، نشان داده شده است که C4a  به عنوان آگونیستی برای گیرنده ای فعال شده با پروتئاز PAR1و PAR4عمل می کند.این عملکرد جدید نه تنها می تواند کمپلمان را به هموئستاز و ترومبوزیس مرتبط کند، بلکه نشان می دهد آنچه که به عنوان آنافیلاتوکسین سوم مورد توجه قرار می گیرد ممکن است با فعالیت های هموئستاتیک همراه باشد، با توجه به اینکه PAR1 آثار ضد  التهابی در سلول های اندوتلیال را  تعدیل می کند.
در پوست، کمپلمان رسوب میکروبیوتای کومنسال و تنوع آن ها را، از طریق تنظیم بیان پپتیدهای ضد میکروبی و مدیاتورهای التهابی، تنظیم می کند.در مقابل میکروبیوتای کومنسال بیان پوستی ژن های کد کننده کمپلمان تحت تاثیر قرار می دهد.اختلالات این ارتباط هموئستاتیک، باعث التهاب پوست می شود.C3 در پسوریازیس اپیدرمیس انسانی بیان افزایش یافته دارد. کمپلمان هم چنین بهبود زخم پوستی را متاثر می کند: موش های C3-/- و C5aR-/- دارای فنوتیپ شفایابنده ی سریع هستند که نشان میدهد نفوذ سلول های ایمنی به زخم ممکن است روند بهبودی را به تاخیر بیاندازد.
پاتوبیونت ها (به طور معمول میکروارگانیزم هایی در زیر ذکر شده  که هنگام  اختلال هموئستاز افرایش یافته و بیماری زا می شوند) از التهاب جهت رشد و تسریع سیمبیون های کومنسال استفاده می کند.با این حال یک جامعه ی پاتوبیوتیک با یک پدیده ی بقا مواجه است: در حالیکه پاتوبیون ها باید از پاکسازی توسط سیستم ایمنی  برای زنده ماندن، فرار کند، این امر نمی تواند با سرکوب پاسخ میزبان بدست بیاید. این به این علت است که جوامع دیسبیوتیک از نظر تغذیه به مولکول های شکسته شده بافتی در التهاب وابسته هستند.در پریدونتیتیس، بیماری التهابی دهان و دندان، کمپلمان  باکتری ها را از طریق سیستم ایمنی از پاسخ های التهابی جدا می کند. Porphyromonas gingivalis به طور آنزیمی C5 را برای تولید غلظت بالایی از C5a  برای فعال کردن C5aR1 در نوتروفیل ها می شکند که این باکتری را از طریق TLR2 شناسایی می کند. این باعث می شود P.gingivalis به ایجاد تلاطم  میانکنش C5aR1-TLR2 منجر شود که یوبیکوئیتیناسیون و تخریبی پروتئازومی MYDD88 آداپتور سیگنالینگ TLR2  را القا می کند، که برای پاکسازی باکتری توسط سیستم ایمنی مورد نیاز است. به علاوه میانکنش C5aR1-TLR2 یک مسیر جایگزین را فعال می کند که در آن پروتئین MAL مشابه آداپتور MYC88 TLR2  سیگنالینگ را از طریق  PI3Kکه پلیمریزاسیون اکتین و  فاگوسیتوزیس وابسته به RhoA GTPase  مهار می کند در حالیکه پاسخ التهابی تقویت شده ای را القا می کند.این مکانیزم ها بقای P.gingivalis و گونه های جایگزین در محیط التهابی مطلوب برای تغذیه را پیش می برند.
در تنظیمات دیگر، کمپلمان میتواند پاتوبیونت ها را سرکوب کند. در مدل موشی آسیب روده ناشی از  کلستریدیوم دیفیسیل و گسترش سیستمیک پاتوبیونت ها، به طور مکانیکی IL22 برای القای موثر بیان C3  در روده وکبد  مورد نیازمی باشد که برای اپسونیزاسیون موثر توسط C3b وفاگوسیتوزباکتری به وسیله نوتروفیل ها لازم است.(تصویر2)
در یک مطالعه نشان  داده شد که ویروس های بدون پوشش و باکتری هایی نظیر آدنوویروس ها وسالمونلا انتریکا که توسط قطعات حاصل از شکستن C3 اپسونیزه می شوند می تواند درون سیتوزول به صورت وابسته به C3 حس شوند و سیگنالهای ضد ویروس میتوکندریایی و در نتیجه القای تولید سایتوکاین های التهابی را به راه بی اندازند.
پروتئین عبورکننده از غشای VSIG4 یک گیرنده ماکروفاژی برای C3b وiC3b می باشد و کشندگی فاگوسیتی پاتوژن های اپسونیزه شده توسط C3 را پیش می برد.علاوه بر این، VSIG4 به عنوان یک گیرنده شناسایی کننده الگو برای لیپوتئیکوئیک اسید نقش دارد که در نتیجه سلول های کوپفر را قادر می سازد تا باکتری های گرم مثبت موجود در کبد را برداشت کند و از بین ببرد. VSIG4 هم چنین می تواند تشکیل اتوفاگوزوم برای حذف لیستریا مونوسیتوژنر اپسونیزه شده با C3 که از فاگوزوم فرار کرده است را القا کند.
انگل لیشمانیا ماژور درون سلولی، C3 را برای افزایش بقای درون سلولی به کار می گیرد. لیشمانیا ماژور اپسونیزه شده با C3  به طور موفقیت آمیزی باعث ایجاد انگل در ماکروفاژ ها شدند که منجر به کاهش فعال سازی انفجار تنفسی گردید.فرانسیسلا تولارنسیس، یک باکتری درون سلولی که می تواند جهت تکثیر درون سیتوزولی از فاگوزوم فرار کند،. برداشت فرانسیسلا تولارنسیس توسط اپسونیزه شدن با iC3b و دخالت CR3 پیش می رود که کیناز Lyn و سیگنالینگ  کیناز AKT را فعال می کند و پاسخ های پیش برنده التهاب پایین دست TLR2 وابسته بهMAP کیناز را محدود می کند.
پاتوژن ها می توانند کمپلمان را از طریق تقلید پروتئین های تنظیمی کمپلمان، غیرفعال سازی پروتئولیتیک پروتئین های کلیدی کمپلمان و یا ترشح مولکول های مهار کننده کمپلمان، مهار کنند. در نتیجه فاکتورهای بیماری زایی کلیدی در فرار از کمپلمان در حال حاضر به عنوان اهداف واکسن مورد توجه قرار گرفته است.
کمپلمان در بیماری های التهابی
مطالعات اخیر نشان می دهد که شبکه های کمپلمان در شرایط التهابی مزمن و مرتبط با افزایش سن اعم از بیماری های چشمی،کلیه و پوستی و بیماری های التهابی عصبی دخالت دارند.
سیستم اعصاب مرکزی یک مجموعه متمایزمسیرهای فعال و تنظیم کننده ایمنی را گسترش می دهد ازجمله آن هایی که به وسیله اجزایم کمپلمان تولید شده موضعی وفاگوسیت های ساکن برای جلوگیری از التهاب عفونی و التهاب استریل، میانجگری می شوند. در شرایط تخریب اعصاب (نورودژنریتیو) ، فعال شدن کمپلمان در تعامل بین میکروگلیای التهابی عصبی و آستروسیت های واکنشی که باعث التهاب مخرب بافت می شود، درگیر می شود( تصویر2a).  باتوجه به اینکه هرس کردن سیناپتیک در مغز پستانداران در حال تکامل به طور موقت با بیان کمپلمان در پروژنیتورهای گلیال و  عصبی  مطرح شده است، پیشنهاد شده است که بهبود سیناپسی پس از تولد ممکن است تحت تاثیر مسیرهای سیستم ایمنی ذاتی قرار بگیرد.مطالعات نشان می دهد که C1q بهبود سیناپسی پس از تولد را ترویج می دهد و پاکسازی سیناپس های نامناسب توسط میکروگلیال های بیان کننده CR3 که سطوح سیناپسی پوشیده شده با C3b یا iC3b در بر می گیرند ،میانجگری می شود.این رخداد، در مدل های حیوانی گلیوما، بیماری های تخریب کننده اعصاب و کاهش درک مرتبط با افزایش سن جمع بندی شده است.

به طور مشخص از دست دادن سیناپس اولیه در مغز بزرگسالان یک نشانه رایج است که قبل از کاهش ادراک در بسیاری از اختلالات نورولوژیک رخ می دهد.یک محور کمپلمان-میکروگلیال نشان داده شده است که به طور غیر مستقیم برنامه تکاملی هرس کردن سیناپس را دوباره فعال می کند و منجر به اتصالات عصبی تخریب شده و آسیب های شناختی می شود(تصویر2a). نقش تعیین کننده C3 درترویج ازبین بردن سیناپس وابسته به میکروگلیال در موش های مسن C3-/- تایید شده است که هرس کردن سیناپس ضعیف شده ای را در هیپوکمپوس نشان می دهند که منجر به بهبود عملکرد شناختی می شود.علاوه بر این، نقص ژنتیکی در C3 یا C3aR از دست دادن سیناپس وابسته به میکروگلیال وآسیب شناختی در مدل های موشی عفونت های عصبی با ویروس نیل غربی را کاهش می دهد.بدیهی است که غنی سازی C1q و C3 در غشر بیماران مبتلا به صرع مقاوم با مارکر های فعالیت میکروگلیال مرتبط است که نشان می دهد که از دست دادن سیناپس های مهاری ناشی از کمپلمان ممکن است منجر به افزایش هیجانی نورون در صرع انسان شود.
بیماری آلزایمر(AD)، به عنوان نشانه ای از فعال شدن قوی از آستروسیت ها و میکروگلیا و رسوب کمپلمان در پلاک آملیوئید بتا () می باشد.در حالیکه اجزای اولیه سیستم کمپلمان (C1q وC3) با پاکسازی فاگوسیتی فیبرهای آملیوئیدی ارتباط دارد، عوامل انتهایی کمپلمان (C5a و MAC) با آسیب عصبی التهابی مرتبط می باشد.یافته های اخیر نشان دهنده نقش اساسی کمپلمان در پاکسازی  فاگوسیتی فیبر های در مراحل اولیه بیماری AD می باشد، درحالیکه مسیرهای وابسته به C3 منجر به  تشدید تخریب عصبی آلزایمر با افزایش سن می شوند. این نقش دوگانه برای کمپلمان در تخریب عصبی دارای کاربردهای درمانی وسیعی می باشد.
سیگنالینگ Wnt-β-catenin در تسریع فرایند پیری در موش مشارکت دارد.C1q  باعث پیشبرد تغییرات فیبروتیک  و آسیب وابسته به سن بازسازی عضله از طریق شکستن LRP6 (یک کورسپتور Wnt بیان شده در میوسیت) وابسته به C1s می شود(تصویر2b). که با تخریب ژنتیکی C1q یا مهار C1s مرتبط است. اجزای کمپلمان ممکن است فنوتیپ دژنراتیو وابسته به  Wnt را در طول زمان تقویت کنند. در حمایت از این احتمال، نشان داده شده است که C1q بازسازی شریان های ناشی از فشارخون بالا را از طریق افزایش سیگنالینگ بتا کاتنین و تکثیر سلول های عضله صاف عروق بهبود می بخشد. جالب توجه است که کمپلمان تنظیم منفی بیان klotho، کورسپتور گذرنده از غشا برای سیگنالینگ از طریق فاکتور رشد فیبروبلاستیک که  عملکردهای ضد پیری دربافت های متنوع را انجام می دهد، را برعهده دارد.
تخریب عضله ای وابسته به سن (AMD) یک بیماری التهابی شایع چشم و علت اصلی نابینایی در سالمندان در سراسر جهان است.مطالعات مربوط به همبستگی ژنوم پلیمورفیسم در FH را به عنوان عامل اصلی مستعد کننده برای AMD شناسایی کرده است.واریانت ها ی ژنتیکی معین با اختلال تنظیم کمپلمان درفضای ساب رتینال همراه هستند و احتمالا در التهاب مشارکت دارد که منجر به از دست دادن برگشت پذیر گیرنده های نور می شوند.یک مطالعه منتشر شده مشخص کرده است چگونه ممکن است واریانتH402Y از FH آسیب التهابی در AMD را ترویج دهد.اتصال FH به CR3 نشان داده است که فعالیت گیرنده CD47 مرتبط با اینتگرین را به وسیله ترومبواسپوندین-1مهار می کند، که برای حذف هموئستاتیک فاگوسیت های ساب رتینال مورد نیاز است (تصویر2C). قابل ذکر است  واریانتH402Y مرتبط به AMD این اثر مهاری را تقویت می کند که منجر به انباشته شدن پاتولوژیک فاگوسیت های ساب رتینال می شود.
مطالعه موش های دچار نقص C5 و اجزای پایین دست، کمپلمان را با استئوآرتریت، یک بیماری تخریب غضروف مفصل سینوویال ، لینک می دهد. ارتباط بین کمپلمان و دیگربیماری های مزمن استخوان نظیر ارتباط C3 وبیماری التهابی دندان آشکار شده است.به علاوه کمپلمان با بیماری Gaucher، اختلال ذخیره سازی لیزوزومی ژنتیکی مرتبط با اختلال در متابولیسم گلیکولیپید در بافت های متنوع، ارتباط دارد. این بیماری با التهاب مزمن مرتبط با واکنش های خودایمنی به گلوکوزیل سرامید انباشته شده درون سلول مرتبط است.شواهد بالینی قوی و مطالعات حیوانی، سیگنال C5a-C5aR1 را با چرخه های معیوب ، مرتبط می کند که باعث التهاب مزمن در بیماری گوچه از طریق تجمع گلیکولیپید ناشی از C5aR1و وتولید آنتی بادی اختصاصی گلوکوزیل سرامید می شوند.در نهایت کلیه به خصوص مستعد آسیب ناشی از التهاب بواسطه کمپلمان می شوند که به نظر می رسد باعث اختلالات کلیوی متعدد می شود.
نقش کمپلمان در سرطان
ریز محیط تومور در حال حاضر به عنوان عامل اصلی تومورزایی با به کارگیری و حمایت از فرآیندهای موضعی التهاب، آنژیوژنز و متاستاز  شناخته شده است .با توجه به ارتباطات گسترده کمپلمان با TLRs، اینفلامازوم و GPCR که وضعیت فعالیت سلول در سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی را تعیین می کنند، فعال سازی نامتعادل کمپلمان در ریزمحیط تومورمی تواند ایمنی موضعی را تنظیم کند و منجر به التهاب و سرکوب پاسخ های ضد توموری شود.






کمپلمان تمایز و به کارگیری سلول های MDSC  به موضع تومور را تنظیم می کند.MDSC وDC به نوبه خود یک محیط سرکوبگر ایمنی ایجاد می کنند که مانع پاسخ های ضدتوموری سلول های T و درنتیجه منجر به رشد تومور می گردند. مطالعه روی مدل های حیوانی سرطان های ملانوما، روده ، ریه و مغز نشان داده است که مسیر های وابسته به C3aR و C5aR1 باعث ایجاد یک محیط پروتومور از طریق فعال سازی سلول های سیستم ایمنی ذاتی، ترشح فاکتورهای پروتوموروژنیک ومهار عملکرد سلول های T می شوند در مدل موشی تومور خود به خودی روده، فعالیت کمپلمان به طور موضعی و سیتمیک پس از مصرف رژیم غذایی پر چرب مورد بررسی قرار گرفت.در این مدل
 نامتعادل کمپلمان منجر به افزایش سطح سایتوکاین های التهابی، فاکتورهای رگ زایی، فعال سازی مسیر AKT-NF-KB و تکامل پلیپ های روده می شود.با توجه به مکانیزم های بالقوه فعال سازی کمپلمان در سرطان، مطالعات اتصال غیر وابسته به کمپلمان C1q به فسفولیپیدها بر سطح سلول سرطانی و تولید C5a از طریق شکست C5 توسط پروتئاز توموری را نشان داده اند. فعالیت تنظیم نشده کمپلمان با سطوح افزایشی C3a، C4a و C5a در جریان خون در شرایط بالینی نظیر سرطان های خون و بافت جامد گزارش شده است.کمپلمان هم چنین حرکت وتهاجم سلول های توموری را از طریق القای متالوپروتئیناز از سلول های توموری، تخریب ماتریکس خارج سلولی و افزایش بیان فیبرهای استرسی و فیلوپودا افزایش می دهد. به عنوان مثال سیگنالینگ C3aR منجر به  انتشار سرطان به سیستم عصبی از طریق اختلال در سد خونی مغزی نخاعی می شود.به علاوه راه اندازی سیگنالینگ C3aR-C5aR1 یا MAC مسیر PI3K-AKT را فعال می کند که تکثیر سلول ها را به اوج می رساند.
بلاک کردن دارویی یا ژنتیکی C3، C3aR ،  C5aR1 در مدل های متنوع سرطانی منجر به مهار تولید تومور می شود.بلاک کردن ترکیبی کمپلمان و PDL1 تومور زایی را در مدل های سرطان ملانوما و ریه نسبت به انواع دیگر کاهش می دهد.
کمپلمان همچنین با فعالیت های سیتوتوکسی محافظتی برای تخریب تومور همراه است. علاوه بر این، آنتی بادی های مونوکلونال که در بالین برای درمان سرطان استفاده می شوند، منجر به فعال کردن کمپلمان در سطح سلول های تومور و درنتیجه باعث کشتن و حذف آنها می شود. در این زمینه، موش ها با تزریق سلول های توموری با بیان بالایی از C5a (محیط ضد التهابی)، سلول های T-effector کمتر و تومور زایی بیشتری را نسبت به همتایان خود با تزریق سلول های توموری با بیان پایینی از C5a (محیطی نزدیک به شرایط فیزیولوژیکی) نشان دادند. مطابق با آن، فعال سازی کمپلمان در امتداد عروق تومور، عملکرد اندوتلیال را تنظیم می کند تا کارایی سلول های T-effector برای حذف تومور را در یک مدل سرطان دهانه رحم تقویت کند.


اساس مولکولی تنوع عملکرد کمپلمان
پیشرفت های تکنولوژیکی بینش جدیدی را درباره ارتباط  ساختار-عملکرد اجزای کمپلمان ، از جمله توضیح فعال سازی ایمونوگلوبولین از طریق مسیر کلاسیک فراهم کرده است. مطالعات با استفاده از یک مدل سطحی لیپوزوم و ترکیبی از تکنیک های ساختاری نشان می دهد که پس از اتصال به سطوح پوشیده با آنتی ژن، IgG به شکل هگزامری قرار می گیرد که اتصال و فعال سازی کمپلکس C1 را تسهیل می کند. این مدل نه تنها یک توضیح مولکولی برای ناتوانی IgG محلول جهت  فعال کردن مسیر کلاسیک فراهم می کند، بلکه باعث طراحی منطقی از انواع IgG های مهندسی شده با افزایش تمایل به تشکیل فرم هگزامر می شوند؛ این "hexabodies" ممکن است کاربردهای گسترده ای را برای درمان بر پایه ی آنتی بادی و کمپلمان در سرطان یا بیماری های عفونی یا خود ایمنی داشته باشد.
سایر مطالعات بینش جدیدی درباره عملکرد و تنظیم مسیر آلترناتیو فراهم کردند.FB  وFD به عنوان آنزیم های بالغ گردش می کنند اما فقط پس از تعامل با C3b در سطوح هدف، FB یک ناحیه اتصال مخفی را برای FD آشکار می کند FD. از طریق یک ناحیه خارج از جایگاه فعال لنگر می اندازد و یک حلقه مهار کننده را جابجا می کند تا بتواند از FB جدا شود و Ba را آزاد کند و C3bBb را تشکیل دهد.هنگامی که کانورتاز گرداوری می شود،C3b  برای اتصال بین C3 وجایگاه فعال کانورتاز برای فعال شدن C3 ضروری است. نهایتا C3bBb و فعالیت سطحی کوتاه مدت C3 از اپسونیزاسیون سلول های باقی مانده جلوگیری می کنند. در خصوص کاربردهای درمانی، لامپالیزوامب، یک آنتیبادی مونوکلونال برای FD که کاندید درمانی برای درمان AMD است، به FD متصل می شود و تشکیل کانورتاز را مختل می کند.


دیدگاه های آینده
عملکردها و مکانیزم های جدید که به کمپلمان نسبت داده می شوند نگرش نسبت به کمپلمان را از سیستم ضد میکروب برپایه خون به تنظیم کننده سیستم ایمنی و هموئستاز میکروبی میزبان تغییر داده اند.کمپلمان عملکرد سلول های T  را به وسیله سایتوکاین ها و آثار درون سلولی به واسطه گیرنده های کمپلمان درون و در سطح این سلول ها، تنظیم می کند.علاوه  براین، درک بهتر مکانیسم هایی که باعث فعال شدن کمپلمان درریز محیط تومور می شود، مدولاسیون هدفمند کمپلمان برای کنترل سرطان زایی را تسهیل می کند. در این زمینه، انتظار می رود فهم بیشتری در مورد مشارکت کمپلمان در آسیب های التهابی مزمن و مرتبط با پیری موجب بروز مکانیزم های متقابل شود و باعث هدایت اهداف مطلوب درمانی در یک شیوه ای متناسب با بیماری شود.
 


 


کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 397 بار   |   دفعات چاپ: 116 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb