رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

γδ T cells in homeostasis and host defence of epithelial barrier tissues

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۱۰/۱۳ | 
 γδ T cells in homeostasis and host defence of epithelial barrier tissues
  سلولهایT γδ در هموستاز و دفاع میزبان در بافت های اپیتلیالی
 
سلولهای اپی تلیال سطح بدن انسان را پوشانده و مداخله ی احیاتی ما بین بدن محیط خارجی ایجاد میکنند. سلولهایT γδ مستقر دربافت اپی تلیال جمعیت اصلی سلولهای T حاضردر بافت های اپی تلیال بوده و وظیفه حفظ سد اپی تلیالی و کمک به هموستاز بافت و ترمیم را بر عهده دارند .
   در این مقاله ، سلولهای γδ T و حضور آنها دردو بافت بزرگ اپیتلیالی بدن یعنی اپیدرمیس و دستگاه گوارش بررسی شده و نقش انها در حفظ بافت و ترمیم بافت، هموستاز میزبان و نقش مبارزه با میکروب ها بررسی میکنیم.
   سلولهای γδ T ، سلولهای هستند که به سرعت در تیموس رشد پیدا میکنند. هم در انسان و هم در موش جمعیت کوچکی بین (1–5%) ازT  سل های در گردش و T سل های حاضر در بافتهای لنفاوی ثانویه را تشکیل میدهند، هر چند زیر مجموعه های اصلی سلولهایγδ در مقادیر بالا بین (10–100%) در بافتهای اپی تلیال مانند اپی در مسیر پوست ، فضای gastrointestinal tractو فضای reproductive tract حضور دارند.
سلولهای γδ T اپی تلیالی جزی از گروه بزرگتر لمفوسیتهای  مستقر دربافت هستند که به آنها لمفوسیتهای IEL گفته میشود.
بافتهای اپی تلیال تشکیل دهنده شبکه ای هستند که با سلولهای خود  بدن را پوشانده و ایجاد سدی در برابر محیط خارجی میکنند و در بین این سلولها ، سلولهای γδ T قرار دارندکه نقش مهمی در حفظ integrity این بافت دارند.
 
** بافت های اپی تلیال
پوست تهیه کننده اولین لایه دفاعی بر علیه صدمات فیزیکی و شیمیایی عمل کرده و از ورود پاتوژنها به لایه های زیرین جلوگیری به عمل میاورد. پوست دارای 2 جزء اصلی بوده : اپی درمیس و درمیس
اپی درمیس تشکیل شده از چهار لایه متفاوت که متمایز کننده کراتینوسیتها ست یعنی سلولهای که 95% لایه اپی درمال را تشکیل داده که همواره توسط سلولهای مرده از لایه بیرونی پوشیده شده و این سلولها بطور مداوم ریزش کرده و دوباره از لایه زیرین جایگزین میشوند، 5% باقی سلول های اپی درمال سلولهای ایمنی هستند، یعنی سلولهای لانگرهانس و سلولهای T.
در موشهای Wild-type سلول های T لایه اپی درمال غالبا" سلولهای γδ Tهستند که به DETC (dendritic epidermal T cells ) معروف هستند که البته اجزاء سیستم ایمنی لایه اپی درمیس از گونه ای به گونه دیگر متفاوت است.
این به این معناست که در انسان این تعداد از DETC ها در لایه اپی درم مشاهده نمی شود.
لایه های اپیدرم انسانی محل لانه گزینی هم سلولها ی γδ T و هم سلولهایT αβ است. لایه پوشاننده درمال با کلاژن غنی شده ساختار محکمی وشبکه ای را برای عروق لمفاوی و عروق سرخرگی و سیاهرگی فراهم کرده و از طریق این عروق سلولها مهاجرت کننده به پوست و از پوست به راحتی ترافیکینگ خود را انجام می دهند. سلولهای ایمنی مستقر در لایه در میس در شرایط عادی پوست شامل  ILC ها ، γδ T cells ، αβ T cells ،B cells ها و ماکروفاژها و NK CELL هستند.
اما لایه اپی تلیال پوشاننده مجرای معده و روده ای بافت بالقوه قوی و توانمند تقسیم شونده در پستانداران است که به صورت کامل لایه سلولی آن در هر 4-5 روز تجدید میشود .
اما مجرای معده و روده ای به 2 جزء اصلی تقسیم میشود : روده کوچک وکولون که این 2 جزء شامل Crypt ها و ویلی ها است.
اکثریت سلولهای گاستروایتستینال سلولهای اینتروسیت هستند که جذب مواد غذایی و آب را از لومن تسهیل میکنند و همانند پوست لایه زیرین هم محل تجمع سلولهای ایمنی مانند B cells ها ، ILCها ، ماکروفاژها،DCها،γδ T cellsها و αβ T cellsها هستند.
**سلولهای γδ T در پوست و معده
رشد و نمو سلولهای γδ T موشی در همان زمان ابتدای جنینی با تشکیل تیموس آغاز میشود که در این بین عده ای از سلول ها رشد و نمو خود را در تیموس جنینی انجام داده و در بافت های محیطی و بافت های اپی تلیال حاضر میشوند، اما عده ای که دیرتر در تیموس تکامل میابند اکثرا" در خون و ارگان های ثانویه حاضر شده و گردش میکنند.
جمعیت سلولهای γδ T موشی برای ساختن زنجیره های Vγ TCR متمایز میشوند در حالی که در انسان براساس کاربرد زنجیره Vγ متمایز میشوند.
 
** رشد و نمو و هموستاز
سلولهای DETC که Vγ3Vδ1 را بیان می کنند اولینT  سل ها هستند که در تیموس موش رشد و نمو می کنند اما سلولهای γδIEL که در روده لانه گزینی میکنند، به صورت گسترده Vγ5 TCR را بیان میکنند.
اما با وجود تفاوت های در جمعیتT γδ سلها سیکنالینگ IL‑7R برای همه ای آنها به منظور ریکامبنیشین VJ و ترانسکریشن ژن  Tcrg درخلال رشد و نمو تیمومی ضروری است .
IL‑15 هم برای تنظیم ژن Vγ5+ در γδT و هم برای تکثیر هموستا تیک مورد نیاز بوده و نبود آن با نقص در حضور سلولهای DETC و Vγ5 IEL در موش های IL‑15R‑deficient دیده میشود.
 
 
ترکیب اپیتلیال و توزیع سلول های ایمنی در پوست و روده.
 
** مهاجرت به اپی تلیال
مطالعات نشان میدهد سیگنالینگ TCR برای رشد و تکامل سلولهای γδ T فاکتور ضروری بوده و Tسل ها ی که سیگنالینگ TCR را به میزان کافی در تیموس جنینی دریافت کردند میزان بیشتری S1PR1 را بیان میکند که برای خروج از تیموس ضرروی است.
برای شکل دهی جمعیت پوست ، سلولهای DETC میبایست از اندوتلیال میکرو واسکولارهای پوست وارد درم و از انجا به بافت وارد شده و به اپی درمیس مهاجرت کنند. اما بخش اساسی در این مهاجرت بیان لیگاندهای برایE  سلکتین و Pسلکتین ها یی است که به لیگاند که خود روی اندوتلیوم بیان شده متصل میشوند. علاوه بر این بیان CC کموکاین ها نیز مهاجرت لکوسیت ها نقش به سزایی دارد. سلول های اجدادی DETC بیان CCR10 در انها قبل از خروج ازتیموس افزایش مییابد و CCR10، رسپتور برای CCL27 است که به میزان بالا در کراتینوسیت ها بیان میشود.
خروج تیموسی Vγ5+ IELs برخلاف DETC ها غیر وابسته به S1PR1 است، میزان حضور IELها در روده بزرگ و کوچک متفاوت است، در هر دو حضور این سلولها به چشم میخورد، اما بیشترین حضور این سلولها در روده کوچک است و مهاجرت این سلولها به روده کوچک با بیان CCR9 و ترشح CCL25 از سلولهای اپی تلیال روده تنظیم میشود .
در موش های بالغ لانه گزینیTcell Vγ5+  در روده کوچک به α4β7‑integrin نیز وابسته است که گردش سلول ها بین روده و بافت های لمفاوی را باعث میشود.
** سلول های γδ T اپی درمال
در شرایط سالم ، سلولهای DETC ( که حالت رگه دار به شکل درخت در پوست دارند) هم از پایین و هم به سمت بالا به سمت لایه های سطحی پوست ، گسترش پیدا میکنند. در این وضعیت دندریت های راسی آنها غیر متحرک و ثابت بوده و  DETC را با اتصال به اتصالات محکم شکل گرفت توسط کراتینوسیت ها، در سر جای خود ثابت نگه میدارند درحالیکه برجستگی های فراوان این سلول ها متحرک هستند.
در شرایط هموستاتیک سلولهای DETC چسبنده هستند ، اگر چه که مورفولوژی دندریتیکی آنها اجازه ای تحریک تماسی با سلولهای همسایه مانند کراتینوسیتها، سلولهای لانگرهانس و ملانوسیت ها را داده که بدان وسیله حساسیت آن به استرس های بافتی و پاتولوژی افزایش یابد. در آزمایشی مشخص شد در موش ها Tcrd/ که تمام زیر مجموعه های γδ T غایب هستند ، در اپی درم سلولهایαBT حضور پیدا میکنند و نیز آپوپتوز سلول های کراتینوسیست به علت نقض در تولید IGF1, که توسط DETCها تولید میشده افزایش میابد.
کرانیتوسیست های آسیب دیده و یا تحت استرس لیگاندهای TCR را بیان میکنند که میتواند DETC ها را از طریق غیر وابسته به MHC فعال کند که این توانایی DETC ها به پاسخگویی به آسیب ها و استرسهای محیطی مخصوصا" در زمان ترمیم زخم دارای نقش حیاتی است، بطوریکه در موش های Tcrd/ نشان داده شده به علت عدم حضور DETC ها تاخیر در بهبود زخم ایجاد شده. DETC های مستقر در اپی درم میتوانند با تولید سایتوکاین ، کموکاین و فاکتورهای رشد کراتینوسیت ها مانند Kgf (که به نام KGF7 شناخته شده) و KGF2 ( که به FGF10 شناخته شده) به بهبود زخم کمک کند.
هر چند که γδ Tبرای فعال شدن به سیگنالینگ TCR نیاز دارند ، اما مانند αBT سل ها مولکول های کمک تحریکی CD4، CD8 و CD28 را بیان نمیکنند و به جای آنها مولکول های چون (JAML) semaphorin CD100، C‑type lectin-like receptor NKG2D  (که بنام KLRK1 شناخته شده) که برای فعال شدن DETC ها و روند ترمیم زخم مهم است، بیان میکنند.
 
رشد تیموسی و مهجرت به اپیتلیال/در تیموس سلول های DETC با دریافت سیگنال های تحریکی از طریقTCRخود بالغ میشوند.بلوغ سلولهایDETC شامل افزایش بیان S1PR1 و CCR10است، که با بیان S1PR1 خروج از تیموس این سلول ها و با بیان CCR10 هدایت اینسلو ها به پوست تسهیل میشود.لیگاندCCR10 یعنیCCL27 توسط سلول های کراتینوسیت بیان و ترشح میشود. با قرار گیری این سلول ها در پوست بیان CCR10 در انها کاهش و بیانCCR4 در انها افزایش میابد.اما بلوغ سلول های γδIEL هم در تیموس و هم در خارج از تیموس رقم میخوردو برخلاف سلول های DETC مهاجرت ان سلول ها با بیان CCR9 و اتصال انبه لیگاند خود یعنی CCL25 که توسط سلول های اپیتلیال روده بیان میشود، رقم میخورد،در ادامه افزایش تکثیر این سلول ها توسط بیان butyrophilin-like protein1(BTNL1) در انتروسیت ها تسهیل میشود.
 
** γδ IELs های روده
برخلاف DETC ، IELها روده بسیار متحرک بوده و در طول اپی تلیوم روده مهاجرت میکنند ، اهمیت این سلول ها در آزمایشی در موش های Tcrd/با کاهش تکثیر سلولهای اپی تلیال هم در روده کوچک و هم در کلون مشخص شده ،مدلی که به صورت گسترده برای مطالعه intestinal epithel repaire مطالعه میشود، مدل موشی کولیت القا شده با دکستران سدیم سولفات (DSS) است ، موشهای Tcrd/ ویا Kgf/ در معرض DSS، میزان اسیب بافتی در آنها شدیدتر بوده و ترمیم اپی تلیوم در انها با نقض همراه بوده، در روده نیز سلولهای IELبا تحریک CD100، KGF را ترشح میکنند وکولیت القا شده با DSS در موشهای CD100-/- بسیار شبیه به کولیت در موش های Tcrd/ بوده و با افزایش التهاب همراه بوده .
γδ IEL ها JAML را در سطح خود بیان میکنند که با اتصال به لیگاند خود باعث فعال شدن روند ترمیم در بافت روده توسط IEL ها میشود. در بسیاری ازمدل های موشی التهاب روده و کولیت، فقدان γδT سلها با افزایش سطح IFNγ در اپی تلیوم روده همراه بوده و ترانسفر γδ IELها به مدل های موشی Tcrd/منجر به کاهش التهاب و کاهش  IFNγوکاهش کولیت و افزایش تولید  TGFβ1از IELهای روده بوده
پس بطور خلاصه میتوان چنین برداشت نمود که رابطه تنگاتنگ بین سلولهای اپی تلیال γδ T و سلولهای مجاورش اجازه ای ارتباط موثر و کمک به حفظ هموستاز بافت و نیز بازگشت به حالت ثابت و دائمی به دنبال آسیب واسترس را میدهد.

** سلولهای γδ T و میکروارگانیسم های روده ای
از آنجائیکه که روده محل زندگی میلیونها باکتری و میکروارگانیسم زنده است، پس میبایست تعادلی بین سلولهای مستقر در آنجا ، سیستم ایمنی و این میکروارگانیسم ها برقرار باشد. در فضای روده ، رابطه همزیستی بین میزبان و میکروارگانیسم های هم سفره تا اندازه ای با محدود سازی رابطه سلول اپی تلیال با باکتری حفظ شده و این جدایی با تولید موکوس IgA وAMP  ها ی (  پپتید های ضد میکروبی) حفظ شده که برای محدود سازی ایمنی آداپتیوهم به کار میرود.
یکی از مواریکه γδ IEL  ها روده تولید میکند) regenerating islet-derived protein 3γ (REG3γ  و(از جمله AMP تایپ C-Lectin) است که قادر به شناسایی باکتریهای گرم مثبت بوده و بعد شناسایی موجب تشکیل فضای نفوذپذیر هگزامریک در غشاء به منظور کشتن مستقیم باکتری میشود که تولید REG3γ از سلولهای IEL با تحریک سلولهای اپی تلیالی در پاسخ به باکتریهای که به لایه موکوسی نفوذ کرده و سلولهای اپی تلیال را مورد تهاجم قراردادند تولید میشود.
پروفایل تراسنکریپشنال γδ IEL نشان دهنده افزایش بیان ژنهای سایتولیتیک مانند گرآنزیمA و Bدر مقابله با پاتوژن ها در سلول های آلوده بوده، هم چنین آنالیز CD3‑redirected lysis assay  ومشاهدات تجربی نشان داده که γδ IEL ها میتوانند سلولهای هدف را بکشند و نقش مثبت این سلولها در مدل های موشی عفونت ها مشاهده شده.
 
** γδ T و میکروارگانیسم های پوست
در پوست این سلولها به دنبال ایجاد زخم، تحت تاثیر IL‑17A، کرایتنوسیت ها را برای تولید AMP ها از جمله REG3γ تحریک میکنند، بدینوسیله پاسخ های ضدمیکروبی را فعال کرده و به دنبال آن تکثیر کرایتنوسیتها را به دنبال آسیب بافتی تحریک میکنند. هم چنین اگر چه تولید IL‑17A از DETC ها موضوع مورد بحث است اما تولید IL‑17A از یکی از زیرمجموعه های DETC ها به دنبال زخم و پاسخ تماسی ازدیادحساسیت به اثبات رسیده.
DETCهای میتوانند پاسخ های ضد میکروبی را با بکارگیری و فراخوانی نوتروفیل ها در طی عفونتی چون عفونت استافیلوکوکوس ارئوس به کار بیاندازد. همچنین DETC ها میتوانند مستقیما"در پاسخ به باکتریها گرم منفی از طریق تحریک همزمان با LPS برای تولید سایتوکاین ، شرکت کنند. این پاسخ میتواند با تحریک همزمان با LPS  و نیز تحریک TCR تشدید شود.
توان کشندگی این سلولها در مطالعات اخیر که در آن DETC با کانکاوالین A و2 IL‑  کشت شده به اثبات رسیده، در مطالعات گذشته نیز اهمیت این سلول ها در کشتن و تنظیم بدخیمی های کوتانئوس از طریق میان کنش NKG2D به اثبات رسیده بود.
 
 
مدل پیشنهادی نقش های γδ IELs در تولرانس و دفاع علیه پانوژن ها| سلول های IEL عملکرد ضد میکروبی خود را از طریق مسیر MYD88 انجام میدهند که در نهایت موجب ازاد سازی پپتید ها ی ضد میکروبی من جملهREG3γ میشود.همچنین سلول های γδ IELs فعال شده میتوانند IFNهای تیپ یک و سه را ترشح میکنند. این سلول ها با این نقش های خود جلوی نفوذ اولیه باکتری ها ی فرصت طلب را میگیرند.همچنین این سلول ها سایتوکاین های التهاب زا مانند IL-1βو کموکاین هایی چون CXCL1 و CXCL9 را ترشح میکنند که به فراخوانی سایر سلول ها به محل اسیب کمک میکند.
 
 
سلول هایDETC در پوست با شناسایی LPS قادر به با پاسخگویی به باکتری های گرم منفی از طریق تولید GM-CSF و اینترلوکین 2 هستند.DETC ها همچنین میتوانند در پاسخ به استافیلوکوکوس ارئوس با تولید IL17 پاسخ داده وسایر سلول ها را فرابخوانند.حضور استافیلوکوکوس اپیدرمیس IL1receptor signaling در پوست را با تحریک کراتینوسیت ها برای تولیدIL-1α تنظیم میکند،که موجب تولید IL17Aاز سلول های DETC میشود که این امر موجب ایجاد protection علیه لیشمانیا ماژور میشود.همچنین نشان داده شده که روند بهبود زخم در موش های Germ-free سریع تراز موشهای خانگی رخ میدهد که این امر نشان دهنده نقش منفی میکروبیوتا در بهبود زخمها و ترمیم است.
نتیجه گیری
سلولهای γδ Tمستقر در بافت در وضعیت مطلوب برای حفظ بافتهای اپی تلیالی، قرارگرفته اند این سلولها نه تنها فاکتورهای رشد ضروری را تولید میکنند که برای حفظ همستاز بافت ضروری است ، بلکه به دنبال آسیب میتوانند به بازگردایی بافت به حالت عادی کمک کنند و اما همچنین میتوانند برای بخش بندی کردن و محدود کردن پاتوژن ها به سیستم ایمنی هم عمل نمایند.
با توجه به اینکه این سلول ها بیشتر در سطوح اپیتلیالی حضور دارند، پس نقش مهمی در دفاع میزبان علیه ورود پاتوژن ها یه داخل بدن ایفا میکنند، اما تا کنون اطلاعات جامعی در مورد این سلول ها به دست نیامده وبا وجود اینگکه در طی چند سال اخیر مطالعات رودی این سلولها گسترش پیدا کرده ، هنوز موضوعات زیادی برای تحقیق برروی این سلولها وجود دارد.
.


کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 318 بار   |   دفعات چاپ: 94 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb