Innate lymphoid cells at the interface between obesity and asthma

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۹/۲۰ | 
Innate lymphoid cells at the interface between obesity and asthma

شیوع چاقی وآسم به طور چشمگیری طی 25 سال گذشته افزایش یافته است، و بسیاری از مطالعات اپیدمیولوژیک چاقی رابه عنوان یک عامل خطر مهم برای آسم تلقی می‌کنند. اگرچه دربسیاری از مطالعات انجام شده، مکانیسم های پایدار کاملا درک نشده اند اما مکانیسم های ذاتی که در هر دو بیماریها دخالت دارد اخیراٌ توسط ILCها (innate lymphoid cells) توضیح داده شده است.ILCها بر اساس تولید سایتوکاین وبیان فاکتورهای نسخه برداری به 3 گروه تقسیم می‌شوند که با همتای  T helperخودهمبستگی شدیدی دارد با این حال بر خلاف سلولهای T helper گیرنده های اختصاصی آنتی ژن بیان نمیکنند اما به سیگنالهای ناشی از تخریب پاسخ میدهند.ILCها در بافتهای هدف هردو بیماری بافت شدند و داده ها نشان میدهد که آنها در پاتوژنزیس این 2 بیماری نقش دارند.ILC2تحت تاثیربیان IL33,IL25در هر 2 بافت چربی و ریه فعال میشوند.
چاقی وآسم
بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به آسم شدید یا آسمی که به سختی قابل کنترل است ،چاق می‌باشند. ریسک آسم، زمانی که شاخص توده بدنی بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع  است،92%افزایش می‌یابد. علاوه بر این، جراحی به منظور لاغری و محدودیت غذا به ترتیب، پاسخ شدید برونش، و التهاب مجرای هوا و نتایج بالینی در بیماران چاق مبتلا به آسم سبب می‌شودکه به ارتباط عملکردی بین چاقی و آسم اشاره دارد.
گرچه آسم در بیماران چاق اغلب غیر آتوپیک و با مقاومت به کورتیکواستروئید و پروفایل نوتروفیلی در خلط همراه است.علاوه بر این، در بیماران چاق نیز خطرات ذاتی پاسخ آتوپیTh2 مشاهده می شود. مهمتر از همه، چاقی باعث تشدید آسم در کودکانی که آسم آلرژیک دارند،می‌شود. تأثیرات مکانیکی مرتبط با تجمع بافت چربی والتهاب همراه با چاقی مشاهده شده است.به عنوان مثال، نشان داده شده است که تنفس در حجم کم ریه و همچنین افزایش ضخامت دیواره مجرای هوایی ،واکنش پذیری مجرای هوایی افزایش میدهد. ازجنبه التهابی، در بیماران چاق مبتلا به آسم، افزایش استرس اکسیداتیو و تغییر متابولیسم نیتریک اکساید درهوای بازدم دیده شده است. علاوه بر این، لپتین، یک آدپیو کاین التهاب زااست که افزایش پاسخ فوق العاده مجرای هوایی (AHR) و تولید IgE را در یک مدل از موش های حساس شده به ovalbumin سبب می‌شود، در حالی که مصرف آدیپونکتین که ضد التهابی است، تقریبا به طور کامل باعث مهار AHR و تولید سایتوکاینهایTh2 در همان مدل می شود. با این حال، تغییرات متقابل این آدپیوکین ها در بیماران چاق مبتلا به آسم همیشه مشاهده نمی شود.
برخی از مسیرهای رایج متابولیسم ممکن است باعث هر دو بیماری شوند، مثل chitinase 3-like 1 ، که ابتدا درمستعد به آسم و التهاب آلرژیک مجرای هوایی شناخته و اخیرا نیز در بروز چاقی احشائی اثرگذار دیده شده است.این مسیر در پاسخ به آلرژن در هر دو بافت چربی و ریه up-regulate شده است. در میان مکانیسم های دیگر، مصرف یک رژیم غذایی با چربی بالا در دوران بارداری ممکن است به توسعه آسم درنسل کمک کند. در واقع، تغییرات ساختاری، سطح بالای سایتوکاین ها و افزایش مقاومت مجرای هوا در موش های متولد شده از مادران تغذیه با رژیم های غذایی با چربی بالا در طول بارداری مشاهده شده است.. رژیم های غذایی کم فیبر یا چربی بالا که منجر به چاقی می شوند باعث تغییر میکروبیوتاسیون روده می شود که ممکن است در ایجاد بیماری های آلرژیک هوایی موثر باشد. بر این اساس، افزایش مصرف فیبر در مدل موشهای آسم، میکروبیوتاسیون روده را تغییر می دهد و التهاب آلرژیک مجرای هوایی را از طریق مکانیسم هایی شامل سلول های دندریتیک کاهش می دهد. علاوه بر این، دیس بیوئیسیس ناشی از رژیم غذایی با چربی بالا باعث تغییرات اپی ژنتیکی پروموتر FoxP3 می شود که منجر به سرکوب سلول های T.regو افزایش التهاب آلرژیک مجرای هوایی می شود.
پاسخ Th17 در هر دو بیماری دیده شده، در حالی که پاسخ Th2 در آسم شدید ناشی از آلرژن، به وسیله چاقی ناشی از رژیم افزایش یافته است. با این حال، IL-33 و IL-25، هردو سایتوکاینهای Pro-Th2 هستند که توسط سلول های اپیتلیال ریه و بافت چربی تولید شده ومی توانند ILC2ها را فعال کنند.
Innate lymphoid cells
سلولهای لنفوئیدی فراوانی در 5 سال گذشته، تحقیقات شدید بوده و نقش کلیدی در پاسخهای ایمنی در بافتهای مختلف، از جمله بافت چربی احشایی و ریه ایفا میکنند. ILCها در حال حاضر براساس تولید سایتوکاین و بیان فاکتور رونویسی به سه گروه تقسیم می شوند که همبستگی شدیدی با T helperهمتای خود دارند. (شکل 1). با این حال، بر خلاف سلول های T helper، ILC ها گیرنده های اختصاصی آنتی ژن را بیان نمی کنند و از مارکرهای معمول سلولی را ندارند، اما در برابر سیگنال های ناشی از آسیب مانند آلارمین ها و سیتوکین ها  پاسخ ایمنی اکتسابی را میدهند. سایتوکاین‌های محیطی و فاکتورهای نسخه برداری تمایزILCها ، تولید  سایتوکاین ‌هاوعملکرد را برنامه‌ریزی می‌کنند.
شکل 1:آنتوژنی وعملکرد رده لمفوئیدی
 
سلولهای لمفوئیدی در چاقی:
بافت چربی که با چاقی گسترش می یابد، درابتدا نسبتا عملکرد متابولیکی طبیعی دارد. در چاقی مزمن، سلول های ایمنی التهابی در بافت چربی تجمع پیدا می کنند و مقاومت به انسولین که منجر به دیابت نوع 2 تقویت می کنند.ILC2 که ابتدا در مخاط روده و تجمع لمفوئیدی همراه با چربی شناسایی شده است  و نقش کلیدی در هوموستاز متابولیک بافت چربی سالم دارند. سه نوع بافت چربی شناخته شده است، که فراوان ترین آن نوع سفید است که در ذخیره انرژی نقش داردو انواع قهوه ای و بژاز طریق تولید گرما می‌کنند. پاسخ های نوع 2 باعث افزایش مصرف انرژی توسط آدیپوسیت‌های بژ و محافظت در برابر مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2 می‌شود.IL-5 تولیدی ILC2 برای فعال سازی ائوزینوفیل و مهاجرت آنها به بافت چربی احشایی مورد نیاز است، در حالیکه IL-13 مشتق شده از ILC2 فعال شدن ماکروفاژها تقویت می کند. در مقابل، عدم وجود ILC2 باعث افزایش چربی و مقاومت به انسولین در حیواناتی با رژیم غذایی با چربی بالا هستند. سکونت و فعال سازی ILC2 در بافت چربی توسط سیگنال های مختلف از جمله IL-33 و IL-25 تقویت می شود. بافت چربی در حالت استراحت ، IL-33 از طریق سلولهای اندوتلیال بیان می‌کند و درموش های بانقص در IL-33 و رژیم غذایی با چربی بالا ،افزایش چربی بدن و کاهش ترشح انسولین مشاهده می شود. با این حال، موش هایی که سیگنال IL-33 ندارند، نشانه هایی از ILC2ساکن بافت چربی دیده می‌شود که نشاندهنده دخالت عوامل دیگر از قبیل IL-2 و IL-25می‌باشد. ارتباط IL-5 تولید شده توسط ILC2 برای تولید IL-4 توسط ائوزینوفیل ها و م بیان گیرنده IL-4 توسط آدیپوسیت های بژ و همچنین تولید متیونین-انکافالین توسط ILC2 است که تنظیم بالارونده UCP-1 سبب میشود. در نهایت، تولید IL-4 و IL-13 توسط ائوزینوفیل، ILC2 وسلولهای NKT ، اجازه فراخوانی ماکروفاژهای تنظیم کننده انرژی مصرفی آدیپوسیت ها را میدهد. قابل توجه است که IL-33 و همچنین IL-2 برای فراخوانی و گسترش سلول هایT.regدر بافت چربی ضروری هستند. این تنظیم سلول های T.reg و ILC2 نشاندهنده مشارکت این سلول ها در حفظ هوموستاز بافت چربی است. در طول چاقی مزمن، ILC2 در بافت چربی کاهش می یابد. سلول های NK حاضردر بافت چربی، در التهاب بافت چربی ناشی از چاقی مشارکت داشته و باتولید  IFN-، فعال سازی و تکثیر ILC2مهار می‌کنند. علاوه بر این، در مقایسه با ILC2 همراه چربی که التهاب را محدود کرده و در هوموستاز متابولیک مشارکت دارد، اخیرا نشان داده شده است که ILC1 ساکن چربی در پیشرفت بیماری نقش دارد. آزمایشات در موش های پارابیوتیک نشان داده است که ILC1 و ILC2 سکونت طولانی مدت دارند. چاقی ناشی از رژیم غذایی منجر به تولید IL-12 در بافت چربی شده که می تواند منجر به تکثیر ILC1 از طریق بیان گیرنده IL-12 و STAT4 شود. از طریق تولید IFN-، ILC1 باعث القای پلاریزاسیون ماکروفاژ التهاب زاو افزایش مقاومت به انسولین همراه چاقی می شود..در کل، ILC2بافت چربی به نظر می رسد در محافظت مقابل چاقی و مقاومت به انسولین مفید باشند،درحالیکه ILC1  زیان آور به نظر می رسد (شکل 2)
شکل 2:ILCها در بافت چربی احشایی. در شرایط هوموستازی، بافت های چربی احشایی توسط ILC2 در پاسخ به IL-33 و IL-25  موضعی ،تولید می شود. از طریق تولید IL-5 و IL-13، از یک طرف ائوزینوفیل ها و از سوی دیگر ماکروفاژهای M2 فعال می شوند که منجر آدیپوسیت های بژ می شود. سلول های NLT نیز از طریق فعال سازی ائوزینوفیل ها و سلول هایT.reg  در هوموستاز نقش دارند. ILC1 و ILC3 نیز وجود دارند اگر چه عملکرد آنها در ابتدا نامشخص است. در چاقی ILC2 و به طور بالقوه ILC3 کاهش می یابند، در حالی که ILC1 در پاسخ به IL-12 تولید شده در محل ،افزایش می‌یابدوILC1 ماکروفاژهای M1 رافعال می کند که باعث افزایش مقاومت به انسولین همراه باچاقی می شود. به طور قطعی کاهش تعداد ILC2 ممکن است ناشی از تبدیل ILC2 به ILC1، یا مهار ILC2 توسط ILC1 و سلول های NK از طریق تولید اینترفرون- حاصل شود.
 
سلولهای لمفوئیدی در آسم:
در توافق با نقش ILC2 در پاسخ های نوع 2، ILC2 در آسم به آلرژن ها مانند پاپائین، Alternaria یا گرد و غبار خانگی ازظریق القای ائوزینوفیلی ریوی، تولید موکوس و AHR، به وسیله تولید سریع IL-13 و IL-5 پس از تحریک IL-33، IL-25 یا TSLP ناشی از سلول های اپیتلیالی شرکت می‌کند. در مدل های مقاوم آسم مزمن (بیش از 6 ماه) فقط حذف ILC2، نه سلول های TCD4، AHR پایدار را از بین می برد. علاوه بر این، در مدل التهاب مجرای هوایی مقاوم در برابر کورتیکو، کورتیکواستروئید‌ها می توانند سلول های Th2 را سرکوب کنند، اما ILC2 را نه. مقاومت به کورتیکوئیدILC2 توسط TSLP ایجاد می شود. ILC2 در خون محیطی بیماران مبتلا به آسم، همچنین در خلط و لاواژ برونکوآلوئولار، در مقایسه با افراد کنترل افزایش می یابد. علاوه بر این، فراوانی ILC2 در خون از بیماران مبتلا به آسم به طور معکوس با تست های عملکرد ریه ارتباط دارد، که نشان دهنده ارتباط بین ILC2 و شدت آسم است..ILC2 همچنین در آسم مقاوم به استروئید نقش دارد.تعداد ILC2 و ILC2 تولید کننده سایتوکاین نوع 2 در خون محیطی و خلط بیماران وابسته به استروئید سیستمیک مبتلا به آسم شدید نسبت به افراد مبتلا به آسم خفیف به طور قابل توجهی افزایش یافته است. در مقابل، تعداد CD4 تولید کننده سایتوکاین نوع 2 در دو گروه مشابه است، که نشان می دهد ILC2 به جای سلول های TCD4 نقش قابل توجهی در آسم مقاوم در برابر استروئید دارد. به طور قابل ملاحظه ای، rag-/- (بدون سلول T و B)، اما نه rag-/-  IL2 rg-/-  / (بدون T، B و ILC) و یا rag-/-  خالی از ILC ها، نشانه علائم شبیه آسم ناشی از پاپائین است، که نشان می دهد ایمنی اکتسابی برای توسعه التهاب آلرژیک ضروری نیست .ممکن است ILC ها به عنوان منبع اولیه سایتوکاین ها امکان توسعه ایمنی اکتسابی را فراهم کنند، که نشان دهنده کاهش حساسیت و تمایز سلول های Th2 در غیاب ILC2 در مدل های التهاب آلرژیک هوایی می باشد. اثرات عمده تخریب ILC2 همچنین ممکن است ناشی ازویژگی عرضه آنتی ژن های محدودشونده MHC-II باشد که به تولید IL-2 توسط سلول های T و افزایش تولید سایتوکاین نوع 2 منجرمی شود.در راستای القاء التهاب آلرژیک هوایی، عدم وجود ILC2 در موش های کایمریک مغز استخوان Rorα sg/sg باعث کاهش شدید در تعداد ائوزینوفیل های لاواژ برونکو آلوئولار، بیان IL-13ریوی و سطوح IgE است. تولید IL-13 توسط ILC2 در طی پاسخ به فراخوانی موجب القای DCهای بیان کننده فاکتور4 تنظیمی اینترفرون در ریه شده که قادر به ذخیره سلولهای خاطره Th2 هستند.
ILC2 می تواند در طول التهاب آلرژیک ریه به روش مثبت یا منفی تنظیم شود. به عنوان مثال، IL-4 حاصل از بازوفیل ،ILC2ریه را فعال می کند. در حالیکه مست سل های فعال شده توسط IL-33  ، سلول های T.reg را که سرکوب کننده فعال سازی ILC2 هستند می کنند، گسترش می دهند. در التهاب ریه ناشی از alterniaria،IL-27 می تواند ILC2 ساکن بافت، اما نه سلول های Th2، را مهار کند. در نهایت، مدیاتورهای لیپیدی مانند سیستئینیل ،لکوترین ها، پروستاگلاندین ها و لیپوزین ها ،می توانند به ترتیب ILC2 را فعال یا مهار می‌کنند.
در انسان، ILC3 تولید کننده IL-17 در بیماران مبتلا به آسم در مایع لاواژ برونکو آلوئولار شناخته شده است.در مجموع، ILC2 ریه، و احتمالا ILC3، نقش مهمی در آغاز، تشدید و مزمن شدن آسم دارند (شکل 3)، در مقایسه با چاقی که  ILC2بافت چربی برای هوموستاز متابولیک مفید است. با این حال، چاقی با افزایش خطر و شدت آسم مرتبط است.

شکل 3ILC:ها درالتهاب آلرژیک مجرای هوایی. در پاسخ به آلرژن های نوع پروتئاز، سلول های اپیتلیال مجرای هوایی سایتوکاینهایی مانند IL-25، IL33، TSLP و IL-1b را آزاد می کنند که همه آنها ILC2 را فعال می کنند. ILC2فعال شده سایتوکاین‌ های نوع 2، مانند IL-4، IL-5، IL-9 و IL-13 را تولید می‌کند،سپس آنها سلولهای  Th2 به طور مستقیم، از طریق بیان MHCII یا از طریق سلولهای دندریتیک فعال می کنند. در مجموع، سایتوکاین‌های آزاد شده، ویژگی های مختلف آسم را تقویت می کنند، از جمله airway hyper-responsiveness ، تجمع ائوزینوفیلها و تولید IgE تولید شده توسط سلول های اپیتلیال یا ماکروفاژهای آلوئولاری ،می تواند ILC3 را نیز فعال کند که منجر به تولید IL-17 و باعث جذب نوتروفیل ها می شود. ILC3 همچنین ممکن است سلول های Th17 را فعال کند.
 
سلول لمفوئیدی :ارتباط بین چاقی و آسم؟
برخی یافته ها نشان می دهد که ILC ها نیز در التهاب آلرژیک  مجرای هوایی مرتبط با چاقی دخالت دارند. افزایش تعداد ILC3 در ریه موش های چاق که رژیم غذایی با چربی بالا دارند و در مقایسه با موش های نابالغ،دیده شده است.دراین موش های چاق AHR در غیاب آلرژن، که مستقل از ایمنی اکتسابی اما در ارتباط با  IL-17 مشتق شده از ILC-3است،یافت می شود. در واقع، AHR ناشی از چاقی در موشهای IL-17-/- یا موشهای rag-/-   خالی از ILCs کاهش یافته، که با انتقال ILC3 بازسازی می‌شود. IL-17 تولیدی توسط ILC3 وابسته به اینفلازوم Nlrp3 تحریک شده توسط IL1b مشتق شده ازماکروفاژ است. قرار گرفتن در معرض ازون نیز باعث افزایش AHR در موش های چاق شد. این اثر از طریق افزایش IL-33 و القاء ILC2 تولیدکننده IL-13 ایجاد شد.در نهایت، مقاله دیگری که اخیرا در مدل چاقی ناشی از رژیم غذایی با چربی بالا به دنبال التهاب آلرژیک مجرای هوایی ناشی از گرد و غبار خانگی ایجاد شده است، نشان می دهد که ILC2 و ILC3 به تشدید آسم از طریق چاقی کمک می کنند. به طور مثال، درموش های چاق حساس نشده، ILC2، ILC3 ونفوذ ائوزینوفیل در بافت (اما نه راه هوایی)درمقایسه با موشهای نابالغ مشاهده شد.این مغایرت با کاهش تعداد ILC2 و ائوزینوفیل های بافت چربی در حیوانات چاق مقاوم به انسولین در مطالعات قبلی دیده می شود. این فرضیه همچنین ممکن است در مورد ILC ها در ارتباط با التهاب سیستمیک ناشی از چاقی، که ممکن است مهاجرت ILC از بافت چربی به سمت ریه، و از طریق تولید سایتوکاین‌های Th2 در فراخوانی ائوزینوفیل‌ها، مورد استفاده قرار گیرد. (شکل 4)در میان مدیاتورهای التهابی سیستمیک درگیر در چاقی، IL-1b در القا تولید IL-17 توسط سلول های ILC3 و اخیرا در القای سایتوکاین های نوع 2 توسط ILC2 دخیل بوده است. القاء آن در ریه موش های چاق غیر حساس ممکن است نقطه شروع برای فعال سازی هر دو ILC2 و ILC3 در این زمینه باشد، اگر چه این آزمایش باقی می ماند (شکل 4).
در شرایط چالش آلرژن و رژیم غذایی با چربی بالا، از نظر ویژگی های بیماری آلرژیک هوایی، از جمله مجرای هوایی و ائوزینوفیلی بافتی، AHR،پروفایلهای Th2 و Th17، و همچنین تعدادکل ILC2 و ILC3 ریوی بیان کننده سایتوکاین، نسبت به موش های نابالغ تشدید می شود. این تغییرات همراه با سطوح بالا IL-33 و IL-1b ریه و کاهش مارکرهای ILC در بافت چربی احشایی بود. علاوه بر این، تخلیه ILC ها با آنتی بادی ضد CD90، و سپس بازسازی سلول های T، منجر به کاهش شدید ویژگی های التهاب آلرژیک مجرای هوایی در موش های چاق، از جمله نفوذ Th2 و Th17 می‌شود. توجه داشته باشید ILC ها می توانند سلول های T را تنظیم کنند و هر دو ILC2  وILC3  ،MHC-II را بیان می‌کنند.. ILC2 گسترش سلول های T را in vitro القا می‌کند، وبرای القاء پاسخ های Th2 از طریق فعال سازی DC ها، حیاتی است. ILC3 همچنین پاسخ های CD4 را از طریق بیان MHC-II در روده و با تولید محیطی IL-1b تقویت می کند. ILC3 همچنین می تواند به طور مستقیم باعث مرگ سلول های TCD4 اختصاصی باکتری ها شود.در نهایت ILC3 می تواند DC ها را از طریق لنفوتوکسین a1b2 فعال کند که منجر به تمایز سلول Th17 می شود. بنابراین ILC ها می توانند نقش مهمی در فعال شدن سلول های Th2 و Th17 در چاقی مرتبط با آسم داشته باشند.
در سایر مطالعات تجربی چاقی، به دنبال چالش آلرژن، افزایش ائوزینوفیلی مغز استخوان و تغییرات در حرکت ائوزینوفیل‌ها به مجاری هوایی در رژیم غذایی با چربی بالا و مدل های ژنتیکی چاقی دیده شده است، که نشان می دهد که چنین حرکت تغییر یافته ای ممکن است در توسعه آسم دخیل باشد. تحریک باآلرژن که باعث تولید IL-33 در ریه می شودومنابع اضافی ILC ها مانند پیشسارهایILCدرچرخش یا پیش سازهای مغز استخوان ممکن است به ریه جذب شوند (شکل 4). در مجموع، نفوذاولیه ILC2 و ILC3 در ریه موش های چاق، چارچوبی را برای تشدید آسم ناشی ازآلرژی فراهم می کند.
گرچه فرضیه مهاجرت در انتظار تحقیقات بیشتر است، ممکن است استراتژی های جدید درمانی مانند هدایت ILC2 به بافت چربی را تقویت کند. در واقع، مشخصه ILC، فعال شدن سریع ومستقل ازآنتی ژن است و به همین ترتیب اهداف درمانی جالبی هستند.
شکل 4:توزیع سلول های لنفاوی ذاتی (ILC) در چاقی: ارتباط با آسم؟
در ابتدا ILC2 و ILC3 در بافت چربی (AT) کاهش می یابداما در بافت ریه موش های چاق حاضر هستند، به طور ذاتی توزیع ILCها از بافت چربی به ریه تحت اثر 1 IL-1b است.این منجر به نفوذ کم ائوزینوفیل ها در بافت ریه موش های چاق می شود. در زمینه التهاب آلرژیک مجرای هوایی، ILC2 و ILC3 در سطح ریه افزایش بیشتری می یابند،.این افزایش باعث تجمع بیشتر ائوزینوفیل ها، فعال شدن سلول های Th2 و Th17 از طریق عرضه آنتی ژن و تشدید ویژگی های آسم شود
.
 


CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 1017 بار   |   دفعات چاپ: 514 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb