رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

ما در شبکه های اجتماعی

اشتراک در خبرنامه

لطفاً نشاني پست الكترونيك خود را برای دريافت اطلاعات و اخبار پايگاه در كادر زير وارد كنيد.

The Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorder

 | تاریخ ارسال: 1396/8/28 | 
The Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorder
«نقش سیستم ایمنی در اختلال اوتیسم»
 
اوتیسم یک اختلال رشد عصبی است که فرد مبتلا به آن در برقراری ارتباطات و مهارتهای اجتماعی ناتوان است و رفتار‌های تکراری و کلیشه ای از خود نشان می‌دهد. این اختلال از سال 1943 به بعد در یک دسته بندی گسترده تحت عنوان Autism Spectrum Disoeder (ASD) قرار گرفت. در آمریکا از هر 68 کودک 8 سال یک نفر به این اختلال دچار است. با افزایش شیوع این بیماری در جوامع میزان توجه به علل بروز آن نیز افزایش یافته است. تصور بر این بود که اوتیسم به شدت تحت تأثیر عوامل ژنتیکی است اما مطالعات نشان دادند که عوامل ژنتیکی تنها بخش کوچکی از علل این اختلال هستند. از حدود 50 سال پیش که متوجه ارتباط اوتیسم با عفونت سرخچه مادرزادی و سایر عفونتها شدند محققان به دنبال نقش بالقوه‌ی اختلالات تنظیمی سیستم ایمنی (immune dysregulation) و اتوایمنی در ASD هستند.
 
 شکل1. بررسی سیستم ایمنی به عنوان یک مدیاتور رفتاری. فهم اینکه چطور اختلال عملکرد سیستم ایمنی در ASD می‌تواند منجر به تغییرات رفتاری شود، نیازمند فهم یک شبکه‌ی پیچیده از ارتباطات بین چندین نوع سلول از هر دو ایمنی ذاتی و اکتسابی است. T-cell و NK-cell ممکن است منجر به یک اختلال تحریکی شوند. بعضی از سایتوکاین ها ممکن است نوروژنز را مهار کنند و باعث تحریک مرگ نورون‌ها شوند در حالی که بعضی دیگر از آنها ممکن است باعث تحریک رشد و تکثیر نورون‌ها و الیگودندروسیت‌ها شوند. پروتئین‌های کمپلمان ممکن است در سیناپس نقش ایفا کنند. اتوآنتی بادی‌های مغزی می‌توانند رشد و عملکرد نورون‌ها را تغییر دهند. هنگامی که بسیاری از اجزای سیستم ایمنی دچار اختلال شوند این شبکه‌ها می‌توانند منجر به تغییر در تکامل عصبی و رفتاری شوند.
شکل 2. اختلالات تنظیمی ایمنی مادر در طول بارداری فاکتور خطری برای اوتیسم محسوب می‌شود و فاکتور‌های متعددی می‌توانند منجر به اختلال تنظیمی ایمنی مادر شوند. ابتلا به عفونت در طول بارداری مثل آلودگی به ویروس سرخجه یا آنفلوآنزا ممکن است یک محیط التهابی ایجاد کند و باعث تحریک تولید سایتوکاین‌ شود که اینها هم به طور مستقیم بر جفت اثر می‌گذارند و هم می‌توانند به میزان کمتری از جفت عبور کنند و وارد محفظه‌ی جنینی شوند و اثرات پایداری را بر تکامل جنین بگذارند. این اثرات می‌تواند در غیاب عفونت فعال هم ایجاد شود. مدل‌های حیوانی (MIA; Maternal Immune Activation) در فهم اهمیت تنظیم ایمنی مادر بسیار قابل توجه اند. علاوه بر این موارد گروهی از زنان ممکن است اتوآنتی بادی‌های مغزی ایجاد کنند که می‌توانند به مغز جنین در حال رشد برسند و به پروتئین‌های جنینی متصل شوند و در نتیجه منجر به تغییر مسیر تکامل و رشد عصبی می‌شود. پس فعالسازی سیستم ایمنی مادر در طول تکامل جنین یک فاکتور مهم در علت شناسی ASD است.

در این مقاله به اثر سیستم ایمنی به عنوان عاملی موثر در بروز ASD تحت عنوان دو بخش پرداخته می‌شود:
1. The prenatal exposure/ Gestational environmental
2. The postnatal exposure/ Ongoing effects
از جمله مواردی که در دسته‌ی اول قرار می‌گیرد:
1.1. Congenital Infection
پژوهش ها حاکی از:
ارتباط میان عوامل عفونی (ویروسی و باکتریای) در دوران بارداری با شیوع ASD در میان نوزادان می‌باشند. از جمله‌ی این عوامل عفونی می‌توان به چند مورد اشاره کرد؛ عامل سرخک و سرخجه، سایتومگالوویروس، پولیوماویروس و عامل آنفلوآنزا.
همچنین تب (مادر دچار عفونت و همراه با تب) می‌تواند یک فاکتور خطر در ارتباط با ASD باشد.
شیوع ASD در نوزادانی که مادرشان یکسال قبل از بارداری بستری بوده اند، افزایش می‌یابد.
شیوع ASD در مادران بستری با هر دو عفونت باکتریال و ویروسی افزایش می‌یابد.
اینکه شواهد بدست آمده نشان می‌دهد که بین عفونت مادری و تکامل و رشد عصبی نوزاد ارتباط وجود دارد به این معنی است که نه تنها عامل عفونی بلکه پاسخ مادری ای که به آن داده می‌شود می‌تواند منجر به ابتلای نوزاد به ASD شود و ما باید بیشتر علت را در پاسخ مادری جویا شویم تا در آن عامل عفونی.
1.2. Maternal Immune Activation (MIA)
استفاده از مدل‌های MIA از این موضوع که عفونتهای مادری در بروز اختلالاتی مثل اوتیسم نقش دارند بسیار حمایت کننده بوده است.
این مدل‌های MIA شامل:
1. جوندگان بارداری بودند که به آنفلوآنزا یا باکتری E.coli یا dsRNA mimic poly آلوده می‌شدند و فرزندان متولد شده از آنها دچار تغییرات ایمونولوژیک، تغییرات رشد و تکامل عصبی و تغییرات رفتاری می‌شدند.
2. میمونهای رزوس باردار و موشهای بارداری که poly (I:C) به آنها تزریق می‌شد، در فرزندان متولد شده از آنها فنوتیپ‌های غیرمعمول مرتبط با ASD و اوتیسم مشاهده شد.
تزریق poly (I:C) باعث تغییرات در پروموتور GAD1 که در تولید انتقال دهنده‌ی عصبی GABA نقش دارد، شد و در نهایت منجر به تغییرات در تعاملات اجتماعی فرزندان مدل‌های MIA شد. این تغییرات در GAD1 و GABA بسیار شبیه به تغییرات آنها در اختلالاتی مثل اسکیزوفرنی است.
1.3. Cytokines
در این مورد که چطور عفونت مادری به جای اینکه منجر به عفونت فرزندان شود بیشتر باعث بروز علائم در آنها می‌شود کمتر شاخته شده است شاید یکی از علل اثراتی باشد که سیستم ایمنی اعمال می‌نماید.
شواهد قوی مبتنی بر این وجود دارد که اختلال در سطح سایتوکاین‌ها فاکتور خطری در ابتلا به اوتیسم و اسکیزوفرنی محسوب می‌شود. مثلا IL-6 که سایتوکاین التهابزا است نقش قابل ملاحظه ای در ASD دارد، این در حالی است که IL-1α، TNF-α و IFN-γ چنین نقشی ندارند. از جمله دیگر سایتوکاین‌های مؤثر می‌توان به IL-17، IL-1β و IFN-β اشاره کرد.
1.4. Transplacental Maternal Autoantibodies to the Fetal Brain
مطالعات زیادی نشان دادند که در سرم مادرانی که فرزندان مبتلا به اختلال اوتیسم دارند میزان بالایی از اتوآنتی بادی های مغزی وجود دارد که با پروتئین‌های مغز بزرگسالان، نوزادان و رت ها واکنش می‌دهد. این نتایج از طریق بررسی سرم این مادران با تکنیک وسترن بلات انجام شد که دو باند 73 و 37 کیلو دالتونی را نشان داد که در سرم گروه کنترل ایجاد نشد. و همچنین در روشی دیگر هم نمونه های سرمی را با قطعات بافتهای موشی مواجهه کردند و از تکنیک ایمونوفلوئوروسانس استفاده نمودند. البته هنوز نیاز به مطالعات بیشتری است تا نقش اتوآنتی بادی های مادری به عنوان فاکتور خطر اوتیسم مشخص شود. مدل‌های حیوانی و تحقیقاتی که روی آنها انجام شده است نقش اتوآنتی بادی‌های مادری به عنوان فاکتور خطر ASD را تایید می‌نمایند.
دسته‌ی دوم شامل؛
2.1. Anti-brain Antibodies in Children with ASD
مطالعات زیادی حضور ایمونوگلوبولین‌های ضد بافت مغز در گردش خون بیماران مبتلا به ASD را گزارش کرده‌اند.
محققان با استفاده از تکنیک وسترن بلات و مواجه سازی نمونه های بافت مغز و مخچه‌ی انسان با سرم مبتلایان به اوتیسم و نمونه‌های کنترل به وجود فعالیت ضد مغزی سرم مبتلایان به اوتیسم پی بردند. از دیگر تکنیک‌های به کار رفته ایمونوهیستوشیمی (IHC) بود که این یافته‌ها را تأیید می‌کرد. در یکی از مطالعات پی به اثر ایمونوراکتیویتی این آنتی بادی‌ها با سلول‌های پشساز عصبی (NPCs) بردند.
حضور این آنتی بادی‌ها در سرم مبتلایان به اوتیسم با رفتارهای نا به جا و کاهش عملکرد شناختی و تطبیقی آنها در ارتباط بود.
همچنین مطالعات نشان داد که اتوآنتی بادی‌های مادری و نوزاد هر دو با اختلالات ASD ارتباط دارند اما هر کدام ویژگی‌های خاص خود را دارند.
 شکل3. اختلالات تنظیمی ایمنی مداوم در اوتیسم وجود دارد. بعد از تولد و حداقل در دوران کودکی، فرد مبتلا به ASD، ممکن است اتوآنتی‌بادی‌های مغزی اندوژن داشته باشند، که جدا از IgG مادری با رفتارهای نابه جا و اختلال رشد مرتبطند. همچنین تصویری گسترده از اختلال تنظیمی ایمنی مرتبط با ASD وجود دارد که شامل افزایش سایتوکاین‌های التهابی (مثل IL-6، IL-8 و MCP-1) است که منجر به افزایش نسبت Th1/Th2 می‌شود. سلول‌های T و NK هم ممکن است تغییر کنند و به سمت زیرمجموعه‌های سلولی دیگر شیفت پیدا کنند. ممکن است سلول‌های NK به گونه ای تغییر کنند که فعالیت پایه‌ی آنها افزایش یابد اما نتوانند به محرک پاسخ دهند. اکثر سلول‌های NK ای که با KIR های فعال کننده و مهارکننده در تعامل اند از نظر ژنتیکی به ASD مرتبطند. دیگر فاکتور‌های ژنتیکی مرتبط انکوژن MET و ژن‌های HLA هستند. پس شبکه‌های چندگانه‌ی سیستم ایمنی همچون مسیرهای تنظیم سایتوکاین‌ها و سلول‌های NK همراه هم یک محیط اندوژن پاسخی و تنظیمی ایمنی غیرمعمول گسترده را ایجاد می‌کنند که فاکتورهای ایمونوژنیک ASD می‌باشند.

2.2. Immunogenetic Factors
مطالعات متعدد نشان از نقش آلل‌های HLA و شیوع اوتیسم به خصوص آلل HLA class II DRB1 دارند. منطقه‌ی 3 متغیر از DRB1*0401 باعث افزایش خطر اوتیسم در کودکان ایالت یوتا در جنوب غربی آمریکا می‌شود، از طرفی DRB1 در ارتباط با اوتیسم در هان چین، مصر و عربستان سعودی است. DRB1*11 و DRB1*1104 دو آللی اند که مقدار افزایش یافته ای در مبتلایان به ASD دارند. HLA-DR4 هم در کودکان مبتلا به اوتیسم و هم در مادرانشان میزان افزایش یافته ای دارد. از دیگر آلل‌های دارای نقش در این بیماری HLA class I A*01، A*02 و B*07 است، این در حالی است که آلل‌های DRB1*03 و DQB1 ارتباطی با اوتیسم ندارند.
HLA-G جزء HLA class I non-classical است و بیان آن در جفت در تولرانس ایمنی در طول بارداری مؤثر است و همچنین به علت تعاملی که با سلول‌های NK دارد در سیستم ایمنی ذاتی نقش دارد. محققان یک insetion با 14 جفت باز را در این مولکول کشف کرده اند که در مبتلایان به ASD و مادرانشان وجود دارد.
انکوژن MET یک رسپتور تایروزین کیناز به نام C-MET یا HGFR (hepatocytr growth factor receptor) رمزگذاری می‌کند و معمولا در ارتباط با متاستاز سرطانهاست. رسپتور حاصل از آن در مهاجرت نورون‌ها در طول تکامل مخچه و قشر آن نقش دارد و به عنوان تنظیم گر منفی سیستم ایمنی (اثر منفی روی APCs) نیز عمل می‌کند. مطالعات نشان داده اند که بین ASD و یک(rs1858830)  single SNP در پروموتور MET ارتباطی وجود دارد. از بین واریانت های MET واریانت C آن در ارتباط با افزایش توآنتی بادی‌های مادری 37/73kDa و کاهش IL-10 مادری است و این مکانیسمی پیشنهادی برای ارتباط بین MET و ASD است.
محققان بااستفاده از تکنیک‌هایی مثل next-generation sequencing و genome-wide association studies (GWAS) عوامل ژنتیکی منقوش در اوتیسم پی بردن که شامل صدها ژن است. ژن‌هایی که در ASD به طور قابل توجهی upregulate می‌شوند. بسیاری از این ژن‌ها مرتبط با سیستم ایمنی اند و در شش کلای قرار می‌گیرند: مسیرهای پاسخهای ایمنی اختصاصی علیه آنتی ژن، التهاب، مرگ سلولی، بیماریهای اتوایمیون، مهاجرت و سلول‌های NKT. بسیاری از این ژن‌ها در بیماران مبتلا به اوتیسم تغییرات زیادی را نشان می‌دهند.
2.3. Immune Dysregulation
2.3.1. جمعیتهای سلولی ناکارآمد. مطالعات نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به اوتیسم تعداد سلول‌های T کاهش می یابد، تغییر نسبت سلول‌های T helper به T suppressor رخ می‌دهد. مطالعه ای دیگر نشان می‌دهد که سطح سلول‌های CD4+ در مبتلایان به اوتیسم کاهش می‌یابد. گزارشات اخیر حاکی از کاهش سلول‌های CD4+ CD25high regulatory T در کودکان مبتلا به اوتیسم است.
مطالعات نشان از کاهش فعالیت سلول‌های NK در نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به اوتیسم دارند، در واقع تعداد سلول‌های NK کاهش نمی‌یابد بلکه دچار اختلال در عملکرد می‌شوند. در واقع مطالعه‌ی اخیر نشان می‌دهد که در کودکان مبتلا به اوتیسم بیان ژن‌های سایتوتوکسیک سلول‌های NK افزایش می‌یابد اما بیوسنتز پروتئین‌ها و متابولیسم کاهش می‌یابد. سلول‌های NK در بیماران با اختلالات ASD در پاسخ به محرکها ناتوان اند.
یک فرضیه هم حاکی از دخالت سلول‌های CD57+ NK در اوتیسم دارد.
2.3.2. ایمونوگلوبولین‌ها. یک مطالعه نشان از کاهش سطوح IgM و به خصوص IgG در سرم کودکان مبتلا به اوتیسم داشت. در مطالعه ای دیگر مشخص شد که سطح سرمی IgG4 در کودکان مبتلا به اوتیسم بیش از افراد گروه کنترل بود. این یافته ها توسط گزارش اخیر از سطح پایین IgG1 در سرم پسران مبتلا به ASD حمایت شد.
اختلافی که بین مطالعات مختلف از نظر سطح سرمی IgG کودکان مبتلا به اوتیسم وجود دارد -برخی نشان از کاهش و برخی نشان از افزایش آن دارند- احتمالا به علت سن کودکان مورد مطالعه می‌باشد زیرا که سطح IgG سرمی در دهه‌ی اول زندگی دچار تغییرات سریع و قابل توجهی می‌شود.
2.3.3. سایتوکاین‌ها، کموکاین‌ها و التهاب. بین سطح سایتوکاین‌ها و کموکاین‌ها به عنوان بخشی از محیط ایمنی تغییر یافته و وضعیت ASD ارتباط وجود دارد. اما اختلاف نظراتی در مورد ظهور تغییرات آنها وجود دارد، به خصوص اینکه پاسخ‌های التهابزای Th1 غالب اند یا پاسخ‌های ضد التهابی Th2. دسته ای از مطالعات نشان از ارتباط بین IL-4 با اوتیسم شدید دارند، به عبارتی دیگر نشان از نقش سایتوکاین‌های ضدالتهابی Th2 در اوتیسم دارند. اما دسته ای دیگر از مطالعات به این یافته دست یافتند که سطح IL-8 و سایتوکاین‌های التهابزا IL-6، GM-CSF، TNF-α و IFN-γ در بافت مغز اوتیستیک افزایش یافته در حالی که افزایشی در IL-4 و IL-5 مشاهده نشد و محققان ادعای افزایش نسبت Th1/Th2 و نقش Th1 به عنوان یازوی فعال در اوتیسم را کردند.
در زمینه‌ی پروتئین‌های غذایی و ازدیاد حساسیت غذایی، سلول‌های PBMC جدا شده از کودکان مبتلا به ASD سطوح بالایی از IFN-γ، TNF-α و نه IL-5 را تولید می‌کنند که غالب بودن پاسخهای Th1 را تأیید می‌کنند. در مطالعه ای دیگر محققان به حضور یک محیط التهابی عصبی فعال با سطوح بالای MCP-1، TGF-β و IL-6 در مغز بیماران اوتیستیک پی بردند. اکثر مطالعات انجام شده افزایش در سایتوکاین IL-10 سلول‌های Th2 را مشاهده نکردند. در سال 2011 یک مطالعه‌ی گسترده بر روی کودکان مبتلا به ASD انجام شد و به این یافته دست یافت که سطوح پلاسمایی طیف گسترده ای از سایتوکاین‌ها از جمله؛ Th-like IL-12p40 و سایتوکاین‌های التهابزای IL-1β، IL-8، IL-6 و GM-CSF در آنها افزایش یافته است. در مطالعه‌ی دیگری بر روی همین گروه افزایش سطح کموکاین‌های MCP-1، RANTES و ائوتوکسین مشاهده شد. در هر دوی این مطالعات افزایش سطوح سایتوکاین و کموکاین با رفتارهای نا به جا و اختلال تکامل همراه بودند. مطالعه‌ی دیگر مرتبط با همین گروه، این یافته‌ها را با استفاده از PBMCs تحریک شده با PHA حمایت کرد و نشان داد که بین پاسخ Th1-like با اختلالات و رفتارهای نا به جای گسترده ارتباط وجود دارد و پاسخ Th2-like باعث بهتر شدن عملکرد شناختی و تطبیقی می‌شود. بر خلاف مطالعات بالا پژوهشی در سال 2012 نشان داد که مبتلایان به ASD سطوح پایینی از هر دو دسته سایتوکاین Th1-like و Th2-like را دارند.
نقش سایتوکاین‌های التهابزای IL-23 و IL-17 زیاد مشخص نیست به طوری که برخی مطالعات نشان دادند که در کودکان مبتلا به ASD سطح پلاسمایی و داخل سلولی IL-23 افزایش می‌یابد در حالی که چنین تغییری در IL-17 رخ نمی‌دهد، اما مطالعه ای دیگر نشان از سطوح بالای IL-17 در سرم و PBMCs تحریک شده با PHA در این کودکان دارد. به این ترتیب با توجه به نقش IL-23 در القای IL-17 و نقش IL-17 در القای مدل‌های MIA اوتیسم، و نقش سلول‌های Th17 و سایتوکاین IL-17 در القای شرایط اتوایمیون نیاز به مطالعات و بررسی‎های بیشتر به منظور پی بردن به نقش آنها در ASD است.
Overlap
 روی هم رفته شواهد حاکی از نقش هر دو اتوآنتی بادی‌های مادری و اتوآنتی بادی‌های در گردش خون بیماران ASD در این اختلالات می‌باشد، اما نحوه ی اثر این دو گروه متفاوت آنتی بادی و دوره های زمانی اثر آنها متفاوت می‌باشد و نیازمند مطالعات و بررسی‌های دقیق‌تر است.
همچنین پژوهشگران نظر بر ارتباط بین ASD و بیماری‌های اتوایمیون دارند و معتقدند که اوتیسم خود یک اختلال اتوایمیون است. به طوری که مطالعه ای در سال 2009 تئوری مکانیسم اتوایمیون اوتیسم را به این ترتیب شرح داد که یک محرک محیطی مثل یک ویروس باعث اختلال تنظیم ایمنی و معیوب شدن آن می‌شود و در نهایت باعث ایجاد اتوایمنی در مغز و مشاهدات نوروپاتولوژی می‌شود. اتوآنتی بادی‌های ذکر شده در قبل نیز شاهدی بر این مدعی است. همچنین مطالعه ای در 2015 نشان داد که خطر ابتلا به ASD در کودکانی که مادران آنها مبتلا به SLE هستند بیش از گروه کنترل است. به عنوان نکته ی آخر اختلالات ایمنی و التهابات اثرت روان شناختی ای دارند که فراتر از اختلالات ASD است و مطالعات جدید نشان از ارتباط بین اسکیزوفرنی و اوتیسم دارد زیرا که شباعت زیادی از نظر علت شناسی به هم دارند مثل نقش عفونت مادری و فعالسازی ایمنی در بروز آنها.

 
  • Reference: Meltzer A, Van de Water J. The Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2017 Jan;42(1):284-98. PubMed PMID: 27534269. Pubmed Central PMCID: PMC5143489.
 تنظیم: منیره عسکرزاده- دانشجوی کارشناسی ارشد ایمنی شناسی پزشکی- دپارتمان ایمونولوژی دانشکده‌ی علوم پزشکی شهید بهشتی- 27/08/1396.

کلیدواژه ها: اوتیسم | اتوایمنی |



CAPTCHA
دفعات مشاهده: 1382 بار   |   دفعات چاپ: 507 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb