رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Immunological Modes of Pregnancy Loss: Inflammation, Immune Effectors, and Stress

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۷/۲۰ | 
Immunological Modes of Pregnancy Loss: Inflammation, Immune Effectors, and Stress 
 
مقدمه:
پاسخ های ایمنی التهابی نقش مهمی در بیماری تولیدمثل مانند Multiple Implantation Failure  (MIF) ، Early Pregnancy Loss و Recurrent Pregnancy Loss (RPL) دارد. پاسخ های ایمنی سلولی (به شکل ویژه پاسخ های با واسطه NK سل و T سل) اغلب در این بیماری ها به هم ریخته می باشد. فراخوانی زیاد یا نامناسب سلول های NK خون محیطی به رحم موجب ایجاد محیط سیتوتوکسیک در رحم و ممانعت از تکثیر و تمایز تروفوبلاست می شود. آنژیوژنز ناکافی به وسیله سلول های NK رحمی اغلب موجب الگوی گردش خون غیرنرمال و در نتیجه افزایش استرس اکسیداتیو و تغییرات ایسکمیک در تهاجم تروفوبلاست می گردد. وضعیت غیرنرمال T سل با افزایش پاسخ های Th1، Th17 و کاهش پاسخ های Th2 و Treg ممکن است نقش مهمی در ایجاد RPL و MIF ایفا کند. نقش محتمل استرس در پاسخ های ایمنی التهابی نیز در حال بررسی است.
پاسخ های ایمنی نامناسب اغلب با مشکلات تولید مثل در طول تخمک گذاری، لقاح، لانه‌گزینی و باروری همراهی دارد. سایتوکاین ها و پروتئین های مختلفی نقش اصلی در فولیکولوژنزیس، لانه گزینی و باروری دارند. به هم ریختگی سلول هایNK  و T، حضور آنتی‌فسفولیپید آنتی بادی ها (APA)و سایر اتوآنتی‌بادی ها، شرایط ترومبوفیلیک و HLA histocompability در زنان مبتلا به MIF و RPLگزارش شده است. پاسخ های ایمنی التهابی ارتباط مشخصی با بیماری های قلبی عروقی، عصبی، هرمونی، دژنراتیو و مشکلات تولید مثل دارند. افزایش سطح NK، سیتوتوکسیسیتی NK و افزایش پاسخ های Th1 در زنان مبتلا به RPL و MIF گزارش شده است. بنابراین پاسخ های ایمنی التهابی موضعی و سیستمیک در تقابل بین مادر جنین رخ می دهد و نقش مهمی در نتیجه بارداری دارد.
 
ایمنی غیر نرمال در زنان مبتلا به MIF و RPL:
نسبت قابل توجهی از زنان مبتلا به RPL، پاسخ های ایمنی غیرنرمال دارند. اتیولوزی های مختلفی با بیماری RPL همراهی دارند ازجمله ژنتیک، آناتومی، اتوایمنی و اندوکرین
شواهد رو به رشد زیادی وجود دارد که به هم ریختگی ایمنی مانند آنتی فسفاتیدیل سرین آنتی بادی، آنتی نوکلئاز آنتی‌بادی (ANA)، آنتی تیروئید آنتی‌بادی (ATA)، تیروپراکسیداز و تیرو گلوبولین آنتی‌بادی نقش مهمی در RPL ایفا میکنند. بررسی ها نشان داده است که CD56+NK cell، ANA و APA، هفتاد و چهار درصد در ایجاد RPL، هفتاد درصد در شکست IVF، هشتاد و هفت درصد در ناباروری های با علت نامشخص، هفتاد و چهار درصد در عدم عملکرد تخمدان و پنجاه و دو درصد در اندومتریوزیس نقش دارند.
هم چنین مشخص شده است که سطح سلول های CD56 NK cell، سایتو توکسیسیتی سلول های NK، سهم سلول های Th تو لید کننده TNFα و نسبت Th1/Th2 به شکل قابل ملاحظه  ای در زنان مبتلا به RPL بدون علت مشخص نسبت به گروه کنترل بالاتر است.
 

 
تغییرات ایمنی سلولی در طول سیکل تخمک گذاری:
قاعدگی نرمال یک پروسه التهابی می‌باشد. در طول چرخه تخمک گذاری نرمال، جمعیت لمفوسیت های اندومتریال و خون محیطی به شکل داینامیک تغییر می‌کند. این تغییرات مرتبط با سیکل تغییرات هرمونی است. در خون محیطی نسبت Th/Tc، CD3+/4+Th cell  و CD3+ ها به شکل چشمگیری در میانه و انتهای فاز لوتئال در مقایسه با فاز فولیکولار اولیه کاهش می‌یابد. سلول های CD3+/8+ Tc به شکل چشمگیری از ابتدای فاز فولیکولار تا انتهای فاز فولیکولار افزایش می‌یابند و به شکل چشمگیری از انتهای فاز فولیکولار تا ابتدای فاز لوتئال کاهش می‌یابند. نسبت CD19+B cell، CD3+CD56+NKT، زیر گروه سلول های T تولید کننده سایتوکاین های Th1 و نسبت سلول های T تولید کننده سایتوکاین های Th1/Th2 به شکل چشمگیری در طول سیکل قاعدگی تغییر نمی‌کنند.
در تضاد با سلول های T خون محیطی، سلول های CD3-CD56+ NK، CD3-CD56dim و NK سایتوتوکسیک در میانه و انتهای فاز لوتئال افزایش می‌یابند. نسبت سلول های CD3-CD56bright بین دو فاز سیکل قاعدگی تغییری نمیکنند. سلول های ایمنی زیادی در اندومتریوم قابل شخیص هستند که با پروسه قاعدگی در ارتباط‌اند مانند NK، MQ، Neu، DC و T سل
لمفوسیت های اندومتریال عملکرد گسترده‌ای در طول سیکل تخمدان دارند مانند محافظت از ماهیچه ها، شکست ترمیم بافت، remodeling و لانه‌گزینی در دیواره رحم
در سیکل اندومتریوم میزان سلول های T از 50-40٪  در فاز فولیکولار به 35-30٪  در فاز لوتئال و تا 15-10٪ در فاز اولیه بارداری کاهش می یابد.
 
پاسخ ایمنی التهابی به عنوان علت اصلی pregnancy loss و Implantation failure
در طول مراحل اولیه بارداری NK سل ها در ناحیه لانه‌گزینی تجمع پیدا می کنند و به تهاجم تروفوبلاست به دیواره رحم کمک می کند. سلول NK رحمی (uNK) فنوتیپ های متفاوتی از سلول های NK موجود در خون دارند. سلول های uNK مارکر CD56 را به میزان بالاتری از سلول های CD56+  در خون بیان می‌کنند و عملکرد مختلفی دارند. سلول های uNK از مهاجرت CD56brightNK cell ها به اندومتریوم دسیدوا ایجاد می‌شوند. این مهاجرت با واسطه افزایش استروژن پلاسما و LH القا و با افزایش پروژسترون محدود می‌شود. کموکاین های موجود در رحم می تواند موجب حمایت مهاجرت سلول های NK خون محیطی  به رحم گردد. پروژسترن نقش مهمی در این واقعه دارد. سلول های NK خون محیطی (pNK) در پروفایل کموکاین رسپتورهای آنها تغییراتی ایجاد می شود. CXCR3, 4 در سطح سلول های CD16-NK حاضر در خون محیطی و یا دسیدوا بیان می‌شوند. این دو رسپتور در مهاجرت همه ی زیرگروه های NK دخیل هستند. سلول های NK رحمی سطح بیان نرمالی از رسپتورهای فعال کننده و رسپتورهای مشابه ایمنوگلوبولین کشنده سلولی و رسپتورهای مهاری CD94NKG2A دارند. سلول های uNK به میزان کمی سایتوتوکسیک هستند بنابراین میزان بیان HLA-G بر روی تروفوبلاست ممکن است اهمیت کمی در محافظت در مقابل uNK ها داشته باشند. فعالیت بیش از حد uNK های در مرگ جنین دخالت دارند در حالیکه حذف uNK، خنثی سازی TNFα و یا تجویز IL-10 موجب بازیابی بارداری در LPS- treated IL-10-/- antimales می شود.
تحقیقات نشان داده است که در زنان مبتلا به MIF بعد از IVFبه شکل چشمگیری سطح CD56+uNK بالاتر است اما سطح سلول های CD16+ و یا CD69+ نسبت به گروه کنترل بالاتر نیست بنابراین فراخوانی زیاد uNK با فعالیت سیتوتوکسیک موجب شکست بارداری و مرگ جنین می‌شود.
 
سلول NK و تکامل عروق:
اخیرا پیشنهاد شده است که uNK سل ها نقش مهمی در پیشرفت و remodeling رگ های رحم دارد که این امر در بارداری نرمال نقش مهمی دارد. مطالعه در موشهای ترانسژنیک باردار با نقص در uNK، نشان دهنده حضور رگ های رحمی نازک و غیرنرمال بود.سلول های uNK از اندومتریوم غیرباردار و دسیدوا در مراحل اولیه بارداری، سایتوکاین های پیشبرنده تهاجم تروفوبلاست مانند IL-10، متالوپروتئیناز، فاکتورهای آنژیوژنیک مانند VEGF، Placental Grows Factor، Ang-1 و Ang-2 ترشح می‌کنند. ترکیب سایتوکاین ها و فاکتورهای آنژیوژنیک در القا و حمایت از تهاجم تروفوبلاست به رگ های مادری مؤثر هستند. در مطالعات مشخص شده است که در مدل های موشی بیان پپتید وابسته به بارداری adrenomedullin (AM) به وسیله سلول تروفوبلاست، امری ضروری و کافی برای پیشبرد فراخوانی و فعالیت uNK ها به جفت و در نهایت تسهیل remodeling رگ مادر می‌باشد.
 
بالانس سایتوکاینی و فعالیت NK سل:
سایتوکاین IL-15 نقش مهمی در کنترل فعالیت یا تکثیر uNK های اندومتریال دارند. بنابراین تعداد uNK ها وابسته به میزان بیان استرومال IL-15 (نه بیان LIF) است. البته نتایج متناقض نیز گزارش شده است. بیان IL-15 و IL-18 در بیماران با شکست در لانه‌گزینی بعد از IVF/ICSI در مقایسه با گروه کنترل بارور متفاوت است و هر دو سایتوکاین با فراخوانی(CD56+)  uNK و آنژیوژنز ارتباط مستقیم دارند. بیماران با افزایش بیان IL-18/TWEAK از نظر آماری تعداد بیشتری uNK در مقایسه با زیرگروه نرمال بیان می‌کنند. افزایش IL-18/TWEAK ممکن است موجب افزایش فراخوانی uNK گردد در حالیکه کاهش بیان IL-15/fn-14 موجب حذف uNK می‌شود.
 
شکل1) نقش محتمل uNK سل ها در آنژیوژنز و ریمادلینگ عروقی در زنان مبتلا به سقط مکرر و multiple implantation failure
 
در مورد اثرات pro-invasive و anti-invasive سلول های uNK مطالعات زیادی انجام شده است. بالانس بین فاکتورهای شناخته شده با اثرات تحریکی روی تروفوبلاست مانند CXCL16، HB-EGF، HGF، IL-1β و IL-18 و سایر فاکتورهای ترشحی از NK سل، موجب کاهش پروسه تهاجم می‌شوند مانند TIMP، IFNγ و TGFβ که بر روی سلول های مهاجم اثر دارند.
 
سلول های NK خون محیطی به عنوان مارکر بیولوژیک برای شکست بارداری
در زنان مبتلا به RPL، سطح سلول های CD56+pNK و CD56+/16+pNK به شکل چشمگیری بالاتر است و نسبت CD56bright/CD56dim به شکل چشمگیری کمتر است. زنان بعد از درمان IVF، تعداد سلول های NK فعال شده (CD56dimCD16+CD69+) در خون محیطی افزایش می‌یابد که این امر موجب کاهش نسبت لانه‌گزینی جنین در درمان با IVF می‌شود. آنالیزهای اخیر نشان دهنده افزایش چشمگیر تعداد NK سل ها در زنان infertile و افزایش درصد و تعداد زنان مبتلا به RPL می‌شود.
 
سلول T
پاسخ های ایمنی با واسطه لنفوسیت T، یکی از مکانیسم های اصلی مسئول برای حفظ تولرانس در برابر آنتی‌ژن های ویژه است. ویژگی activity/suppression در زیرگروه های مشخص Tسل مانند Treg، Th1، Th2 و Th17 مشخص می‌گردد. در زنان باردار پاسخ های Th2 غالب تر از Th1 می باشد که موجب حفظ بارداری به وسیله کنرل پاسخ های ایمنی و سیستم اندوکرین می‌گردد که این امر، سبب پیشبرد عملکرد تروفوبلاست در محل لانه‌گزینی می‌گردد. در دسیدوا، سایتوکاین های تولید شده از Th2 مانند IL-4 و IL-6 موجب آزاد شدن hCG از تروفوبلاست می‌شوند و hCG عامل تحریک تولید پروژسترون از corpus luteum در بارداری می‌باشد. پروژسترون موجب تحریک ترشح سایتوکاین های Th2 و کاهش ترشح سایتوکاین های Th1 می‌شود. ایمنی با واسطه Th1 در مقابل تروفوبلاست در زنان مبتلا به RPL دیده می‌شود. گزارش شده است که پاسخ های ایمنی Th1 و نقص در تولید سایتوکاین های Th2 با بیماری RPL با علت نامشخص همراهی دارند. زنان مبتلا به RPL و MIF پاسخ های Th1 افسار گسیخته‌ای دارند و نسبت Th1/Th2 در خون محیطی افراد بیمار نسبت به افراد گروه کنترل افزایش می یابد.
سلول Treg نقش مهمی در پیشرفت و حفظ تولرانس در بافت های محیطی ایفا می‌کند. سلول های CD4+CD25brightTreg نقش مهمی در حفظ بارداری در انسان دارند. جمعیت سلول های CD4+CD25+T در دسیدوا در مراحل اول بارداری حدودا سه برابر بیشتر از خون محیطی است. فرکانس سلول های CD4+CD25+T در خون محیطی از زنان باردار در طول سه ماهه اول و دوم بارداری در مقایسه با گروه غیر باردار افزایش می‌یابد. در مراحل اولیه بارداری در دسیدوا، سلول های CD4+CD25brightTreg موجب مهار و سرکوب تکثیر سلول های T خودی در مقابل تحریک antiCD3 و مهار تکثیر سلول های CD4+CD25brightT می‌گردد. درصد سلول های CD4+CD25brightT در دسیدوا و خون محیطی بیماران مبتلا به سقط کمتر از سطح آن در افراد غیر باردار می‌باشد. میزان سلول های CD4+CD25brightT دسیدوا به شکل چشمگیری در spontaneous abortion کمتر از افراد مبتلا به induced abortion می‌باشد.
در مقایسه با Treg، سلول Th17 در پاسخ های التهابی نقش مهمی دارند. سلول Treg و Th17 از رده های مشابه تکامل می‌یابند. بنابراین تنظیم اتوایمیونیتی و التهاب در این دو زیرگروه مشاهده می‌شود. شواهد روبه‌رشد نشان دهنده این امر است که سلول های Treg و Th17 در حفظ بارداری به ترتیب به عنوان سلول تنظیم کننده و اجرایی نقش مهمی دارند. تجمع سلول های IL-17+Tcell در دسیدوا بانوان مبتلا به سق جنین مشاهده می‌شود. همچنین افزایش سلول های Th17 در خون محیطی و دسیدوا در زنان مبتلا به RPL با علت نامشخص در مقایسه با زنان باردار سالم قابل مشاهده می‌باشد. سطح IL-23 و IL-17 سرمی در زنان مبتلا به RPL به شکل چشمگیری بالاتر است. بنابراین ملکول های وابسته به Th17 مانند IL-17، IL-23  و RORC به شکل چشمگیری در دسیدوا زنان مبتلا به RPL مشاهده می‌شود. تعداد سلول های Th17 رابطه معکوسی با تعداد سلول های Treg در خون محیطی و دسیدوا دارد. سطح سلول های IL-17+Tcell و نسبت IL-17+T/CD4+foxp3Treg cell به شکل چشمگیری در زنان مبتلا به RPL افزایش می‌یابد.
 
آیا استرس موجب تحریک پاسخ ایمنی سلولی در زنان مبتلا به RPL و یا MIF می‌گردد؟
‍استرس فیزیکی و یا روانی بر روی سیستم ایمنی، عصبی و اندوکرین مؤثر است و تعامل این سیستم ها برای حفظ بارداری نقش مهمی دارند. به دنبال استرس و یا آسیب بافتی، ملکول های داخل سلولی به بیرون ترشح می‌شوند و می‌توانند به PRR های سطح سلول های ایمنی ذاتی متصل شوند و موجب التهاب گردند. استرس در مدل موشی به شدت بر روی تولرانس جنینی تأثیر می‌گذارد که این امر به وسیله افزایش DC های بالغ رحمی و کاهش Treg در لنف نودهای درناژ کننده رحمی و افزایش گسترش کلونال سلول های Th1 و سایتوکاین های التهابی مانند IFNγ و TNFα و کاهش سایتوکاین های Th2 مانند IL-4,10 و TGFβ رخ می‌دهد. سایتوکاین های التهابی، موجب آغاز پروسه های التهابی ترومبوتیک در رگهای خونی بین مادر و جنین می‌شوند که به دنبال آن آسیب ایسکمیک و در نتیجه سقط جنین رخ می‌دهد.
 
نتیجه‌گیری
تعداد زیادی از فاکتورهای ایمنی شامل سلول های T، NK، مونوسیت، DC و ترشح فاکتورهایی مانند سایتوکاین ها و کموکاین های تولیدی توسط این سلول ها، در نتیجه بارداری مؤثر می‌باشند.
 
 


کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 23 بار   |   دفعات چاپ: 5 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb