رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Tolerogenic dendritic cells and the quest for transplant tolerance

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۴/۲۹ | 

Tolerogenic dendritic cells and the quest for transplant tolerance

مقدمه:

دندریتیک سل ها، سلول های ویژه عرضه کننده‌ی آنتی‌ژن می‌باشند که دارای دو زیرگروه اصلی دندریتیک سل های معمولی و پلاسموسایتوئید دندریتیک سل ها می‌باشند. در موش conventional DCs ها به سه دسته  CD8α+ DC، CD8-CD4+ hDC و CD8-CD4- تقسیم بندی می‌شوند.  دندرتیک سل ها علاوه بر تحریک سیستم ایمنی، به عنوان سلول های تنظیم کننده ایمنی نیز عمل می‌کنند. این سلول ها توانایی القا و حفظ تولرانس را دارند. . فهم بهتر از فنوتیپ و عملکرد سلول‌های دندریتیک، موجب ایجاد پروتوکل‌های متعدد برای ساخت تولروژنیک‌دندریتیک‌سل‌ها (tolDCs) در محیط آزمایشگاهی شد. تولروژنیک دندریتیک سل‌ها نقش مهمی در حفظ تولرانس ایمنی از طریق ایجاد آنرژی، القا جمعیت لمفوسیت‌های تنظیمی و یا حذف سلول‌های T اتوراکتیو دارند.

این سلول ها را می‌توان از خون، ارگان‌های لمفاوی یا غیرلمفاوی جداسازی کرد و یا آنها را در invitro تولید کرد.

دستکاری DC برای القا تولرانس:

در طول دهه گذشته، مطالعات مختلفی موجب القا یا حفظ تولرانس invivo به‌وسیله سلول دندرتیک گشته‌است. تعدادی از این مکانیسم ها برای تولید tolDC در invitro استفاده شده است. انتقال این سلول ها به بیمار موجب القا تولرانس اختصاصی به منظور اهداف درمانی گردید. تولروژنیک‌دندرتیک‌سل، سلول هایی نابالغ و یا مقاوم به بلوغ هستند که در آنها میزان بیان ملکول های کمک محرک نسبت به سیگنال های مهاری کاهش می یابد و توانایی سنتز سایتوکاین های القا کننده TH1 را از دست می‌دهند.

مکانیسم های مختلفی به منظور هدف قرار دادن DC و تولید tolDC وجود دارد:

  • سایتوکاین های القا کننده مانند IL-10 و TGFβ
  • عوامل القا کننده cAMP مانند پروستاگلاندین E2، هیستامین، β2 آگونیست
  •  نوروپپتید
  • ویتامین D3 (vitD3)
  • گلوکوزآمین
  • آنتی‌اکسیدانت N استیل L سیستئین
  • لیگاند HLA-G
  • کوبالت پروتوپورفرین
  • داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئید، سیکلوسپورین، تاکرولیموس و راپامایسین
  • داکسی اسپرگوالین (DSG)
  • مایکوفنولات موفتال (MMF)
  • سانگلیفرین A
  • دستکاری ژنتیکی

AWT IMAGE

شکل1) روش‌های مختلف تولید تولروژنیک‌دندرتیک‌سل

راپامایسین به FK506-binding protein12 متصل شده و موجب مهار انتقال سیگنال از mTOR می‌گیرد. دندرتیک سل هایی که در معرض راپامایسین قرار گرفتند، توانایی تولید IL-12P70 و TNF پایینی دارند و مقاوم به بلوغ القا شده به وسیله لیگاند TLR یا سیگنال CD40  هستند. در مطالعه‌ای DC های فرد گیرنده پیوند را در معرض این دارو قرار دادند و بر روی آن آنتی‌ژن های فرد دهنده پیوند را expose کردند و قبل از پیوند به گیرنده تجویز کردند. این امر موجب افزایش انفیلتراسین سلول های Treg و بقا قلب پیوندی گردید.

ترکیب LF150195، آنالوگ داروی DSG  می‌باشد.  گزارش شده‌است که به‌دنبال تزریق LF150195 و آنتی‌بادی ویژه CD45RB، تعداد سلول های DC نابالغ (تولروژنیک) و سلول های Treg در موشی که پیوند قلب شده‌است، افزایش می‌یابد که موجب حفظ تولرانس در گیرنده پیوند می‌گردد.

محققان زیادی اعلام کردند که ویتامینD3  موجب مهار تمایز و بلوغ DC در invivo می‌گردد. ترکیب ویتامینD3  و دگزامتازون موجب تمایز T بکر انسانی و موشی به Treg تولیدکننده IL-10 می‌شود. تجویز DCهایی که در معرض vitD3 به همراه MMF قرار گرفته بودند، به موشی که پیوند پانکراس، متحمل شده بود، موجب القا تولرانس و حفظ پیوند در موش گردید.

نقش CD8-DC و CD8α+DC در ارگان های لمفاوی ثانویه موشی در تحریک ایمنی سلولی و تولرانس محیطی:

دندرتیک سل، سلول اصلی عرضه کننده آنتی‌ژن است. به‌دنبال اعلام سیگنال خطر و تحریک بلوغ و فعال شدن، (همانند CD8α+DC) سلول دندرتیک نابالغ CD8- طحالی از پالپ قرمز و مارژینال زون به منطقه T سل در طحال حرکت کرده و بیان سطحی MHC، ملکول های کمک محرک CD80/CD86، ترشح IL-12P70 را افزایش می‌دهد و توانایی تحریک سلول T در انها بالا می‌رود. اینترکشن بین CD154 (CD40L) که به‌وسیله سلول T فعال بیان می‌شود و CD40 در سطح DC موجب فعال شدن و تحریک بلوغ هر دو زیرگروه DCمی گردد.

سلول های CD8- mature DC ممکن است موجب گسترش سلول های Treg به عنوان لوپ مهاری برای جلوگیری از پاسخ سلول T به آنتی‌ژن های خودی و شکست تولرانس محیطی می‌‌شود.

در شرایط آرامش (تولرانس)، CD8-DC و CD8α+DC، بعد گرفتن آنتی‌ژن خارجی (جذب کردن آپاپتوتیک‌سل، وزیکول یا ملکول‌های کمک محرک) غیرفعال باقی می‌مانند. سلول DC غیرفعال (semi-mature) ملکول های کمک محرک را به میزان کمی بیان می‌کند. بنابراین توانایی فعال سازی ناقص سلول T بکر را دارد و موجب آپاپتوز و یا آنرژی در سلول T و احتمالا افزایش توانایی گسترش Treg می‌گردد. اینترکشن ملکول CD80/86 با CTLA4 موجب افزایش سنتز IDO می‌گردد. IDO آنزیم کاتالیزکننده‌ای که موجب حذف Trp از محیط و در نتیجه مهار تکثیر و القا آپاپتوز Tسل می‌گردد. سنتز IDO به‌وسیله CD8α+DC نیازمند ترشح اتوکرین IFNγ می‌باشد و به‌دنبال ترشح اتوکرین IL-6 تولید آن مهار می‌گردد.

AWT IMAGE

شکل2) نقش CD8-DC و CD8α+DC در تحریک ایمنی سلولی و تولرانس محیطی

نقش IDO+CD19+DC و PDC در تحریک ایمنی سلولی و تولرانس محیطی:

سلول IDO+CD19+DC موشی موفولوژی مشابه PDC دارد که در پالپ قرمز طحال باقی مانده و فنوتیپ APC بالغ را نشان می‌دهد. به شکل جایگزین IDO+CD19+DC می‌تواند موجب سرکوب تکثیر Tسل و افزایش مرگ آنها به‌وسیله تولید مقدار زیادی IDO عملکردی در پاسخ به اتصال CD80/86 یا TLR9 به CTLA4 و CPG-DNA گردد.

سلول PDC ها در مناطق حضور سلول T در بافت های لمفاوی ثانویه قرار دارند و می‌توانند مورفولوژی DC را به دست آوردند. مهم ترین ویژگی آنها تولید IFNI است و در پاسخ به عفونت های ویروسی نقش مهمی در تحریک فعالیت سلول T دارد. PDC می‌تواند به مقدار زیادی IDO در پاسخ به لیگاند TLR9 و CD200R ایجاد کند. القا IDO به وسیله IDO+CD19+DC یا PDC نیازمند آزادسازی اتوکرین IFN است. به‌دنبال سیگنال رسانی TLR9، افزایش ICOSL موجب انحراف مسیر تمایز PDC انسانی به سلول هایی با توانایی القا  Treg CD4+ ترشح کننده IL-10 می‌شود.

AWT IMAGE

شکل 3) نقش IDO+CD19+DC و PDC در تحریک ایمنی سلولی و تولرانس محیطی

متدهای القا تولرانس در پیوند بر مبنا سلول دندرتیک:

سلول های دندرتیک نابالغ و مقاوم به بلوغ می‌توانند از پیش‌سازهای مغز استخوان در جوندگان و یا از مونوسیت در انسان و پریمات ها ایجاد گردد. تولروژنیک‌دندرتیک‌سل های تولید شده در invitro ( از DC دهنده، گیرنده و یا هیبرید هر دو) قبل از پیوند به شکل داخل وریدی به منظور کاهش پاسخ سلول T ضد دهنده تزریق می‌شوند.

به شکل جایگزین، منبع کاملی از آلوآنتی‌ژن های دهنده می‌تواند به شکل اختصاصی به DC های حاضر در ارگان های لمفاوی ثانویه در محل پیوند ارائه شوند. این امر بدون تغییر  در وضعیت غیر فعال (quiescent) سلول های APC انجام می‌شود و بنابراین توانایی حفظ و القا تولرانس محیطی در Tسل را حفظ می‌کنند. آلوپپتید محلول، لوکوسیت های آپاپتوز شده و اگزوزوم های جداشده از APC های دهنده برای انتقال کامل ملکول های MHC دهنده و آلوپپتیدها به DC گیرنده در insitu استفاده می‌شود. اخیرا DC های گیرنده با آلوپپتیدهای دهنده لود می شوند. از این سلول ها به منظور تولید سلول T تنظیمی در مسیر غیر مستقیم و حفظ پیوند استفاده می‌گردد.

AWT IMAGE

شکل4) متدهای القا تولرانس در پیوند بر مبنا سلول دندرتیک



کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 279 بار   |   دفعات چاپ: 58 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb