رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

MicroRNAs as mediators of viral evasion of the immune system

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۶/۲/۱۸ | 

MicroRNAs as mediators of viral evasion of the immune system

مقدمه:

برای نخستین بار در نماتدها، به miRNA ها، نقش کلیدی در تنظیم تعداد زیادی از پروسه های مهم سلولی نسبت دادند. سلول های انسانی بیش از هزار نوع miRNA کد می کنند که با تمایز سلولی، ایمنی ذاتی، آپاپتوز و انکوژنز در ارتباط هستند.

تمام miRNAهای نسخه برداری شده، پلی آدنیله و دارای cap هستند. این pri-miRNAها، ساقه ای شامل 53 باز، لوپ شامل 10 نوکلئوتید یا بیشتر و دارای یک بخش تک رشته‌ای هستند. این ساختار 80 نوکلئوتید طول دارد و توسط آنزیم Dorsha هدف قرار می‌گیرد و در نهایت ساختاری با 60 نوکلئوتید تشکیل می‌شود. این ملکول توسط اکسپورتین 5 از هسته خارج شده و وارد سیتوپلاسم می‌شود. سپس توسط RNaseIII Dicer هدف قرار گرفته و نهایتا ساختاری شامل 22-20 نوکلئوتید شکل می‌گیرد.

 MiRNAهای تشکیل شده با کمک کمپلکس RISC، mRNA های مکمل خود را هدف قرار می‌دهند. اگر آنها صد درصد مکمل یکدیگر باشند، mRNA هدف حذف خواهد شد و اگر در حد چند نوکلئوتید مکمل یکدیگر باشند، microRNA تنها موجب مهار ترجمه mRNA هدف خود می‌شود.

تنها 7 نوکلئوتید برای مکمل بودن و در نتیجه مهار یا تخریب mRNA هدف کافی است، بنابراین هر miRNA می‌تواند تعداد زیادی از mRNAهای سلولی را هدف قرار دهد.

الگوی بیان miRNA های ویروسی:

سایز کوچک miRNA، فقدان آنتی ژنیسیته و توانایی آنها برای مهار پس از ترجمه mRNA ها، آنها را به عنوان ابزاری ایده‌آل برای ویروس هابه منظور مهار بیان پروتئین های ضد ویروسی (بخصوص مدیاتورهای ضد ویروسی ایمنی ذاتی) مبدل کرده است.

اولین miRNA ویروسی در سال 2003 در سلول های B  انسانی آلوده با ویروس EBV کشف شد و بدنبال آن تعدادی از miRNAهای ویروسی شناسایی شد.

در جدول زیر miRNAهای کد شده به وسیله ویروس های انسانی را مشاهده می‌فرمایید.

AWT IMAGE


تعدادی از پولیوماویروس‌های انسانی و حیوانی یک pre-miRNA، در حالیکه آدنوویروس دو pre-miRNA کد می‌کند. اما در ویروس های DNAدار، مانند پوکس‌ویروس‌ها یا پولیوما‌ویروس‌ها هیچ miRNA شناسایی نشده است. در ویروس های RNAدار انسانی نیز مانند HIV، HCV ویا ویروس آنفلانزا تا کنون miRNA معرفی نشده است که این ممکن است به این خاطر باشد که حذف ساختار ساقه-حلقه pre-miRNA از ژنوم ویروس RNA دار، موجب شکست ژنوم و مهار تکثیر ویروس می‌گردد.

چون بیشترmiRNA ها توسط هرپس ویروس‌ها کد می‌شوند در این مقاله بیشتر بر روی ژنوم این ویروس و EBV تمرکز شده است.

ویروس EBV، بیست و پنج pre-miRNA در دو دسته مشخص کد می‌کند. در دسته BHRF1، سه pre-miRNA و در دسته BART، بیست و دو pre-miRNA حضور دارد. بیان این دو شاخه وابسته به مراحل زندگی ویروس است. در عفونت اولیه B سل ها با EBV که موجب آغاز مرحله latency III می‌شود، بیان بالای سه pre-miRNA شاخه BHRF و بیان متوسط microRNA های شاخه BART مشاهده می‌گردد. به شکل متضاد در سلول های سرطانی شده که در مرحله latency II هستند، MicroRNA های شاخه BART به مقدار زیادی بیان می‌گردند و هیچ اثری از بیان microRNA های شاخه BHRF وجود ندارد. در تحقیقات ثانویه مشخص شد که در تضاد با BHRF microRNA، BART microRNA در ترانسفورمیشن B سل ها در محیط کشت نقشی ندارند.

گاما هرپس ویروس KSHV، یک دسته شامل دوازده pre-miRNA کد می‌کند که در فاز latency سلول های B آلوده با KSHV به شکل بالایی بیان می‌شود. توالی کد کننده ده تا از دوازده miRNA در اینترون قرار دارند.

در ویروس HCMV به شکل کاملا متفاوتی از KSHV و EBV، دوازده pre-miRNA در طول ژنوم ویروس پخش شده است و بنابراین به وسیله پروموتورهای مختلف نسخه برداری می‌شوند.

در شکل زیر ساختار ژنوم ویروس های انسانی EBV، KSHV و HCMV را مشاهده می‌فرمایید.

AWT IMAGE

MiRNA های ویروسی و هدف قرار دادن سیستم ایمنی:

ویروس ها می‌توانند فاکتورهای دخیل در پاسخ ایمنی ذاتی ضد ویروسی، فاکتورهای دخیل در پیشرفت آپاپتوز و یا توقف چرخه سلولی و یا فاکتورهای مؤثر در فراخوانی سلول های اجرایی سیستم ایمنی را هدف قرار دهند.

یکی از mRNA های هدف EBV miR-BART5, miR-BART19، mRNA کدکننده PUMA (tumor suppressor P53-upregulated mediator and apoptosis)می‌باشد. این  miRNAها موجب حفاظت سلول های سرطانی نازوفارنژیال از آپاپتوز القا شده توسط عوامل آسیب زننده DNA سلولی می‌شود.

EBV miR-BART4, miR-BART15 با هدف قرار دادن BIM mRNA موجب مهار آپاپتوز سلول های سرطانی می‌شود.

MiRNA های ویروسEBV، HCMV و KSHV هدف قرار دهنده MICB (MHCI-related chain B) موجب کاهش مرگ سلول های آلوده با ویروس توسط NK سل ها می‌شوند. همان طور که می‌دانید MICB، لیگاند القا کننده استرس و فعال کننده رسپتور NKG2D سلول های NK می‌باشد که موجب پیشبرد مرگ سلول های آلوده با واسطه NK cell می‌گردد.

MiR-UL112 ویروس HCMV، miR-K7 ویروس KSHV و miRNA های دسته BART در ویروس EBV از جمله مهم ترین microRNA های هدف قرار دهنده MICB هستند.

در ویروس پولیوماویروس SV40، miRNA های کدشده در طی چرخه‌ی تکثیر ویروس موجب مهار بیان T-antigen و بنابراین کاهش مرگ سلول های آلوده به SV40 توسط CTL ها می‌شود.

در ویروس KSHV، miR-K10 که با هدف قرار دادن TWEAKR موجب کاهش حساسیت سلول به تحریکات پروآپاپتوتیک می‌شود. همچنین میزان بیان IRAK1 و MYD88 (اجزای آبشار سیگنالینگ IL-1 و TLR) به ترتیب توسط miR-K9 و miR-K5 کاهش می‌یابد که در نتیجه از میزان تولید سایتوکاین های پیش التهابی مانند IL-6 و IL-8 کاسته می‌شود. در این ویروس miR-K10 با هدف قرار دادن TGFβ، موجب کاهش آپاپتوز می‌شود که در نتیجه بقای سلول های آلوده با KSHV افزایش پیدا می‌کند. در این ویروس miR-K1,2,3 با هدف قرار دادن کاسپاز 3 موجب مهار آپاپتوز می‌شود.

همان سور که در بالا توضیح داده شد، ویروس HCMV موجب مهار بیان MICB می‌گردد. فاکتور سلولی مورد هدف miR-US4-1 ویروس HCMV، mRNA کد کننده ERAP1 است. ERAP1 یک آمینوپپتیداز مهم برای عرضه مناسب آنتی‌ژن های ویروسی به CTL است. بنابراین این miRNA موجب کاهش حساسیت سلول آلوده به کشتن با واسطه CTL می‌شود.

AWT IMAGE

MiR-UL148D ویروس HCMV با هدف قرار دادن کموکاین RANTES (عامل فراخوانی سلول های ایمنی به محل التهاب و آسیب بافتی) موجب مهار فراخوانی سلول های اجرایی سیستم ایمنی به محل حضور سلول‌های آلوده می‌شود.

ویروس ها می‌توانند miRNA هایی مشابه با miRNA های میزبان خود بیان کنند.همان طور که در شکل زیر مشاهده می‌کنید، miR-155 یک miRNA مهم میزبان است که دارای viral miRNA mimic است. این miRNA، بعد از فعالیت سلول های میلوئیدی و لمفوئیدی القا می‌شود و در طول تحریک آنتی‌ژنی، لمفوسیت های B و T مهم هستند. اولین viral mimic miR-155 در ویروس KSHV، با نام miR-K11 معرفی شد که این دو miRNA، mRNA های سلولی بسیار مشابهی را هدف قرار می‌دهند. دومین آنالوگ miR-155، miR-M4 می‌باشد که در ویروس MDV1 بیان می‌شود. بنابراین عفونت ویروسی، می‌تواند بیان mRNA های سلولی را تحت تأثیر قرار دهد که در نتیجه تکثیر سلول را تسهیل می‌کند.

MiR-155 میزان بیان آن در طول عفونت EBV، دویست برابر افزایش می‌یابد. احتمالا این افزایش بیان به خاطر فعالیت فاکتور نسخه برداری NFKB میزبان به‌وسیله انکوپروتئین LMP1 ویروس EBV است که موجب افزایش نسخه برداری اولیه miR-155 می‌شود. ویروس EBV، آنالوگ miR-155 را بیان نمی‌کند. این یافته نشان دهنده این است که EBV از مکانیسم جایگزین برای مهار mRNA های سلول میزبان استفاده می‌کند که این مکانیسم همان افزایش بیان miR-155 است که موجب افزایش رشد و ترانس فورمیشن B سل می‌گردد.

AWT IMAGE



کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 328 بار   |   دفعات چاپ: 98 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb