رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Targeting T cell immunometabolism for cancer immunotherapy

Targeting T cell immunometabolism for cancer immunotherapy

مقدمه:

هنگامی که سلول‌های سیستم ایمنی بدن، آنتی‌ژن های توموری ارایه شده توسط سلول های APC را شناسایی می‌کنند، می بایست به سرعت با یک فنوتیپ و عملکرد خاص تکثیر یابند تا بتوانند سلول‌های توموری را از بین ببرند. توانایی یک سلول T برای  انتقال از فنوتیپ naïve به فنوتیپ افکتور، و به فنوتیپ خاطره توسط متابولیسم تعیین می شود. و برنامه متابولیک به منظور تطابق دادن زیرواحد معین سلول T در جهت بقا و حفظ عملکرد سلول با تغییرات مداوم همراه است.

هنگام فعال شدن سلول های T که از فنوتیپ T naïve به فنوتیپ  T افکتور تغییر می یابند، به طور عمده نیاز به  ATP و بیوسنتز دارند و به سرعت در حال افزایش توده سلولی و برانگیختن عملکردهای افکتوری از طریق تولید سایتوکاین و سایتوتوکسیته می باشند.  در این تبدیل، از مقتضیات رشد سریع سلول تغییر مسیر متابولیک از فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OxPhos) به گلیکولیز می‌باشد. سوخت اولیه و اسیدهای آمینه، مانند گلوکز و گلوتامین برای حمایت از این مسیرهای متابولیکی ویژه باید در دسترس باشد.

در دسترس نبودن این سوخت در طول سوء تغذیه رخ می دهد و می تواند به سرکوب سیستم ایمنی منجر شود، در حالی که سوخت اضافی در رژیم غذایی که منجر به چاقی می ‌شود همراه با سطح پایینی از التهاب است.

همانطور که می‌دانیم نقش اصلی سلول های T در التهابات بافت چربی در ایجاد چاقی مرتبط با سرطان ها مشخص شده و بررسی‌های بیشتر نشان می دهد که متابولیسم می تواند برای کنترل التهاب مزمن و کاهش تظاهرات بالینی و درمان چاقی مورد هدف قرار گیرد.

در مقایسه، طول عمر طولانی سلول های T memory  نیاز به متابولیک مختلف و به منظور تسهیل این نیاز، سلول‌های خاطره با استفاده از اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) به عنوان منبع انرژی اصلی خود استفاده می کنند.

 تعادل بین زیر مجموعه های سلول T مختلف می تواند توسط عوامل متعددی در ریزمحیط تومور تغییر کند و درنتیجه‌ی ‌تغییر در مسیرهای متابولیک پاسخ های سلول T نامناسب ایجاد شود. دستکاری مستقیم متابولیسم سلول T می تواند راه جدیدی برای ایمونوتراپی سرطان و التهابات مرتبط با چاقی را فراهم کند که در ادامه بحث خواهد شد.

 چگونه متابولیسم سلول T عملکرد را تحت تاثیر قرار می دهد؟

 در هر مرحله از تکامل  سلول T ، متابولیسم می‌بایست عملکرد سلول را از طریق تامین انرژی و پیش سازهای بیوسنتز حمایت کند.

AWT IMAGE

تغییرات متابولیسم سلول T وابسته به عملکرد آن می‌باشد : در طی یک دوره پاسخ ایمنی متابولیسم سلول T تغییر می‌کند.

سلولهای naive T

عملکرد عمده سلول های T naive  نظارت آنتی ژن است که نیاز به مقدار نسبتا کمی از ATP برای پشتیبانی از فرآیندهایی مانند هموستاز یون، پیوستگی غشا و بازآرایی اسکلت سلولی اکتین برای حرکت دارد. بنابراین سلول‌های  naive T دارای یک پروفایل متابولیک کاتابولیک می‌باشد که تمایل به تولید انرژی بیش از بیوسنتز دارد. برآورد شده است که در این سلول‌ها 96 درصد از ATP از طریق فسفرلاسیون اکسیداتیو  (OxPhos)و 4 درصد باقی مانده توسط گلیکولیز تولید می‌شود که این فرآیندها وابسته به اکسیژن است. سلولهای T naive نیاز به حفظ این متابولیسم  پایه از طریق سیگنال بیرونی دارند. اینترلوکین 7 (IL-7) جذب گلوکز از طریق  ترافیک رسپتور سطح سلول Glut1 کنترل می کند. تنظیم جذب گلوکز توسط IL-7 برای حفظ هموستاز و برای جلوگیری از آپوپتوز در این سلول‌ها ضروری است.

 سلول های T فعال شده

سلول‌های T اجرایی، با اتخاذ پروفایل متابولیک آنابولیک انرژی بیشتر مورد نیاز خود را که مرتبط با رشد سلولی، تکثیر، تمایز و عمکرد موثرآن است، فراهم می کنند. سلول های T  اجرایی از مسیر گلیکولیز هوازی با کارآمد کمتر از OxPhos و بازده تنها چهار مول ATP در هر مولکول گلوکز استفاده می‌کند. گلیکولیز هوازی در مقایسه با مسیر OxPhos مزایای بیشتری در سرعت سلولهای در حال تقسیم فراهم می کند؛ 1. واسطه های متابولیک مورد نیاز برای رشد و تکثیر سلول در مسبر گلیکولیز هوازی تولید می‌شود. 2. در نتیجه افزایش مسیر OxPhos، تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) افزایش می‌یابد که می تواند به مرگ سلولی سلول هایT  منجر شود.3. در مسیر گلیکولیز هوازی تولید ATP سریع تر از   OxPhosصورت می‌گیرد. بنابراین، هنگامی که گلوکز عامل محدود کننده نیست، مقدارکافی  ATP برای پاسخگویی به تقاضای انرژی سلول T اجرایی تولید خواهد شد. و همچنین گلیکولیز به دلیل اینکه وابسته به اکسیژن نیست می تواند بقای سلول T را در یک محیط کم اکسیژن، یکی از ویژگی های مشترک بسیاری از بدخیمی Solid می‌باشد، موجب شود. مسیر OxPhos نیز در سلول T اجرایی درکنار مسیر اصلی گلیکولیز هوازی برای متابولیسم گلوکز انجام می‌شود.

سلول های T فعال شده می‌باسیت برنامه های رونویسی مجزا جهت ایجاد وضعیت تمایز و عملکرد مورد نیاز را همراه داشته باشد. این تغییرات شبیه تغییرات سلول های تومور با سرعت تقسیم بالاست و با بسیاری از تنظیم کننده های متابولیک شامل mTOR درگیر هستند. فاکتورهای رونویسی اصلی که توسط mTOR  تنظیم می‌شوند  شامل  c-Myc  و فاکتور القا کننده-1 آلفا( (HIF-1α هستند و به نظر می رسد که تنها  C-MYC برای  تغییر مسیر گلیکولیتیک در طول رشد سلول های T اولیه و تکثیر رخ می دهد ضروری است. افزایش بیان C-MYC وابسته به mTOR در 24 ساعت  اولیه فعال شدن سلول T برای گذر یک فنوتیپ Naive T به یک T اجرایی بسیار مهم است.

 سلول های T CD4 + اجرایی را می توان از سلول های T  CD8 + اجرایی با توجه به توانایی آنها در افزایش مسیر OxPhos تا دو برابر پس از فعال سازی تشخیص داد چراکه سلولهای CD8 + T فعال شده مسیر OxPhos را بیشتر از سلول در حال استراحت افزایش نمی دهد. این نتایج  نشان می‌دهد  سلول های CD4 + T فعال دارای برتری نسبت به سلولهای CD8 + T به هنگام محدود شدن سیگنال های  مسیرگلیکولیتیک دارد.

بسته به سیگنال‌های پلاریزه در ریزمحیط تومور زیر مجموعه سلولهای T CD4 +  مختلف می تواند تحریک و یا سرکوب شوند. هر زیر مجموعه سلولهای CD4 + T دارای مشخصات پروفایل مشخص متابولیک است که با توجه به عملکرد سلولهای Th1، Th2 و Th17 ، این سلول‌ها پروفایل مسیر گلیکولیتیک را دارند. سلول های TREG بر خلاف دیگر سلولهای T اجرایی به طور عمده از متابولیسم لیپید استفاده می کند. استفاده از اکسیداسیون لیپید توسط سلول های TREG ممکن است یک نقش مرکزی را در امتیاز بقای آن نسبت به سلول های T اجرایی داشته باشد و نگهداری از یک  مجموعه ای از سلول های پایدار طرفدار تومور را شکل دهد.

مهاجرت از مناطق غنی از مواد مغذی و اکسیژن از خون محیطی و غدد لنفاوی به  محل هیپوکسی و اسیدی ریزمحیط تومور  می تواند تأثیر عمده ای بر متابولیسم سلول T و در نتیجه عملکرد موثر آن ها داشته باشد. سلول های T Naive و T Memory به طور مداوم در میان رگهای خونی، رگهای لنفاوی و بافت لنفاوی در حال گردش اند، درحالی که سلول های  T Effector می بایست  مهاجرتشان به بافت لنفاوی جهت تکثیر تعلیق شده و سپس به سمت تومور مهاجرت نمایند. سلول های T Naive و T Memory  با بیان CD62L، CCR7 و اسفنگوزین-1-فسفات (S1P)، در ارگان های لنفوئیدی ثانویه تردد دارند .

فعال سازی مسیرهای وابسته به  mTOR موجب کاهش بیان  CD62L، CCR7 و S1P می‌شود. فعال سازی این مسیر همچنین با افزایش بیان مولکول چسبندگی التهابی مانند VLA-4 و گیرنده کموکاین مانند CXCR3 همراه می‌شود. این تغییرات اجازه می‌دهد سلول T  اجرایی به مناطق التهاب  مهاجرت نموده و همچنین ممکن تعداد آنها در بافت چربی احشایی (VAT)  افزایش یابد که نقش پاتولوژیک در التهاب مرتبط با چاقی را داشته باشد.

سلول های T Memory

در حالیکه سلول T اجرایی به سرعت در حال تکثیراند و طول عمر کوتاه مدتی دارند، سلول های T  خاطره دارای turnover کمتری هستند.  طول عمر طولانی سلول های T خاطره نیاز متابولیک منحصر به فردی را در این سلول ها شکل داده است. تولید یک مجموعه پایدار از سلولهای T خاطره وابسته به کاهش در سیگنالینگ mTOR و تغییر به مسیر اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) است. سلول های T خاطره بر خلاف سلول های  T Naive و T Memory ظرفیت بیشتری را تنفس میتوکندری (SRC) در خود دارند که به آنها اجازه می دهد با تولید سریع ATP ، یک مزیت بیوانرژیک به هنگام در معرض قرار گرفتن آنتی ژن ثانویه به آنها داشته باشند. IL-15 نیز این ظرفیت تنفسی میتوکندری را در این سلول‌ها افزایش می دهد.

 سلول T خاطره می تواند بیشتر از اکسیداسیون اسیدهای چرب در مقایسه با مسیر OxPhos برای تولید انرژی استفاده کند که همراه با کاهش وابستگی به گلیکولیز در این سلول هاست. این نتایج در سلول T خاطره نشان دهنده یک برتری بر سلول های  T  اجرایی در غیاب سیگنال‌های گلیکولیز، زمانی که آنتی ژن اولیه از دست می رود و میزان سایتوکین هایی همچون IL-2 کاهش پیدا می کند، می ‌باشد.

چگونه ریز محیط تومور می تواند بر متابولیسم سلول T تاثیر می گذارد؟

 شرایط هایپوکسی

  محیط کم اکسیژن  در ریزمحیط تومور می تواند اثرات متعددی بر پاسخ سلول T بگذارد. برخی مطالعات بیان می‌کند تحت شرایط هایپوکسی ترشح سایتوکاین‌هایی مانند IFN-α از سلول های اجرایی CD4+ در نتیجه پاسخ ایمنی افزایش می‌یابد در حالی که در مطالعات دیگر نشان داده اند که هیپوکسی منجر به اختلال در پاسخ ایمنی در نتیجه‌ی کاهش IL-2 می‌شود. هیپوکسی می تواند متابولیسم سلول T را از طریق افزایش تولید لاکتات توسط سلول های تومور در ریز محیط تومور تحت تاثیر قرار دهد. افزایش لاکتات در ریزمحیط تومور منجر به کاهش تکثیر سلول T و تولید سیتوکین به دلیل کاهش گلیکولیز می‌شود. HIF-1α یک تنظیم کننده رونویسی در پاسخ به سطوح پایین O2  است که در مسیرهای نئوپلاستیک، از جمله رگ زایی، بقای سلول، و مقاومت در برابر درمان نقش دارند.

مطالعات کمی بر روی تاثیر  HIF-1α بر روی زیر مجموعه های سلول های T انجام شده است. برخی از مطالعات نشان داده اند که HIF-1α نقش مهمی در تمایز سلولهای Th17، که بسیار بیشتر از سایر زیر مجوعه های T وابسته به مسیر گلیکولیتیک است ، بازی می کند. القای پاسخ هر دو سلول TH17 و TREG دارای یک نیاز مشترک به نام سایتوکاین TGF –β هستند. بیان HIF-1α نقش مهمی در تنظیم تعادل واکنش  TH17 / TREG دارد.

محرومیت غذایی

کاهش مواد مغذی در ریزمحیط تومور در ارتباط با نقص پاسخ ایمنی ضد توموری است. محرومیت غذایی مانع فعالیت mTOR می‌شود که برای متابولیسم سلول Tحیاتی است. گلوکز برای تکثیر و بقای سلول T  اجرایی و تولید IFN-γ ، و فعالیت های لیز سلولی از طریق تولید گرانزیم و پرفورین ضروری است. تکثیر سلولی T در غیاب گلوکز حتی زمانی که سایر منابع مانند اسیدهای چرب و گلوتامین حضور داشته باشند، مهار می‌شود.

 همچنین فعال سازی سلول T وابسته به گلوتامین خارج سلولی است. گلوتامین به بعد ازچند حد واسط وارد چرخه  کربس TCA برای تولید سیترات و پیروات می‌شود. این فرایند به عنوان anaplerosis شناخته شده است. این مسیر جایگزین  متابولیت که از چرخه TCA حذف شده، می شود و اجازه می دهد برای بیوسنتز اسیدهای چرب، نوکلئوتیدها و پروتئین سلول های T اجرایی یکپارچگی عملکرد چرخه TCA را حفظ  شود. مطالعات دیگر نشان دادند سلول های T محروم از مواد مغذی با تخلیه منابع گلوکز و گلوتامین کاهش انتشار سایتوکین، مانند IFN-γ را خواهند داشت. آرژنین یک نمونه دیگر از اسید آمینه ضروی برای بسیاری از عملکرد سلول T مانند تکثیر است. تحقیقات انجام شده نشان داد که سلولهای میلوئید سرکوبگر در ریز محیط تومور، به میزان زیادی دارای آرژیناز-1 است. در نتیجه سطوح پایین تر آرژنین به مهار بیان گیرنده سلول T و پاسخ سلول T آنتی ژن اختصاصی منجر می‌شود.

مزمن شدن فعالیت سلول T

مزمن شدن سلول T مزمن به هنگام قرار گرفتن در معرض مداوم آنتی ژن رخ می‌دهد و حالتی از سلول T غیر پاسخ  را که خستگی exhaustion نامیده می شود را القا می‌کند. ریزمحیط تومور با ایجاد یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی به شیوه ای مشابه  پاسخ  سلول های T خسته در عفونت های ویروسی مزمن را موجب می‌شود. خستگی سلول T در ریز محیط تومور به دلیل قرار گرفتن در معرض آنتی ژن مداوم همراه با سیگنالهای مهاری از سلول های تومور و سلول های استرومال القا می‌شود.

CTLA-4 و PD-1  جز گیرنده‌های سیستم ایمنی مهاری اند که در سلول های T مزمن فعال می‌شوند. این دو گیرنده همچنین در تنظیم متابولیسم سلولی از طریق مسدود کردن تغییرات متابولیک وابسته به CD28 در سلول T شرکت کنند. نشان داده شده است  که اتصال  CTLA-4 و PD-1 موجب مهار سیگنالینگ  mTOR و در نتیجه مهار جذب گلوکز و کاهش نرخ گلیکولیتیک می‌شوند.

هدف قرار دادن متابولیسم سلول T؛ راه جدیدی برای ایمنوتراپی سرطان

اختلال در نظم  زیر مجموعه های سلول T می تواند در بسیاری از اختلالات مرتبط با سیستم ایمنی به علت اختلال در تعادل بین ایمنی و سرکوب التهاب پاتولوژیک  منجر شود. نوسان متابولیسم سلول های ایمنی درشرایط مزمن مانند آسم بررسی شده است. سلولهای CD4 + T مزمن جدا شده از بیماران مبتلا به آسم بیان بیش از حد پیروات دهیدروژناز کیناز 1 (PDK-1) را نشان داده شده است، که منجر به تولید سطوح بالایی از لاکتات می‌شود که درنهایت گلیکولیز هوازی را به راه می‌اندازد. درمان با مهار کننده PDK-1 به نام ( Dichloroacetate (DCA ، مهار تکثیر سلول های T و کاهش تولید سایتوکاین ها را با تعویض مسیر متابولیت به OxPhos را باعث می‌شود  و در مدل های موش این  نتایج منجر به کاهش التهاب راه های هوایی ‌می شود.

این مطالعه، همراه با سایر مطالعات تلاش جهت تعدیل پاسخهای التهابی بیش از حد از طریق تضعیف پاسخ سلول T اجرایی و افزایش پاسخ سلول TREG با هدف قرار دادن مسیرهای متابولیکی کرده است. در بررسی دیگر سلول های T جدا شده از یک مدل موش مبتلا به آسم با دریافت Metformin ، سلولهای TREG را از طریق فعال سازی AMPK تحریک و در نتیجه ایجاد ایمنی حفاظتی بدون التهاب نامناسب را به همراه داشت. Metformin یک داروی ضد دیابت خوراکی است که تولید گلوکز در کبد را کاهش می دهد و باعث افزایش حساسیت به انسولین و جذب گلوکز توسط عضلات و سلول های چربی می‌شود.

 مطالعات با هدف قرار دادن متابولیسم سلول T در حال حاضر در مدل های موش آرتریت، لوپوس، آسم و مطالعات مشابه در سرطان های مرتبط با چاقی انجام شده است که ممکن است مکانیزم‌هایی را روشن کند که با حذف  سلول‌های T التهابی در بافت چربی بتواند التهابات مزمن ترویج کننده تومور را کاهش  داد.

هدف قرار دادن متابولیسم سلول T برای ایمونوتراپی سرطان می بایست دارای  رویکردهای مختلف جهت افزایش پاسخ ضد تومور باشد و پاسخ های مناسب سلول های T اجرایی بتواند منجربه ایجاد T خاطره و کاهش پاسخ های Treg شود . درک دقیق از نیازهای متابولیسم در سلول مختلف زیر مجموعه T می‌تواند باعث  طراحی درمان های  به منظور دستیابی به این هدف شود.

AWT IMAGE

فعال سازی سلول T منجر به تغییر در مسیر متابولیکی شده که بر روی تکثیر، تمایز و عملکرد آن اثر دارد.

کاهش Treg

مدولاسیون در متابولیسم سلولی TREG جهت سرکوب تمایز آنها یک رویکرد جدید است که مورد بررسی قرار گرفته است. سلول های TREG نیازبه اکسیداسیون لیپید برای تمایز دارند و درمان این سلول ها با Etomoxir، مسدود کننده CPT1A، در سرکوب تکثیر سلول TREG موفق بوده است.این مطالعه از این جهت که تعداد سلول TREG کاهش می‌یابد اما در عین حال ترشح IFN-γ از سلول های Th1 تحت تاثیر قرار نمی‌گیرد بسیار امیدوار کننده برای درمان سرطان است.

افزایش تکثیرT  اجرایی

در مطالعاتی نشان داده شد که فعالسازی ژنتیکی مسیر HIF-1α درمدل تومور ملانوما B16  در موش می تواند از خستگی سلول    T اجرایی  با وجود قرار گرفتن در معرض آنتی ژن مداوم جلوگیری می کند. همانطور که قبلا بحث شد، مسیر HIF-1α می تواند به عنوان یک تنظیم کننده های مثبت و منفی از سلول های TEFF نقش ایفا کند که تحقیقات بیشتری برای روشن نمودن اثر خالص  HIF-1α  برای افزایش پاسخ های سلولی TEFF درچالش مداوم آنتی ژن تومور مورد نیاز است.

در مطالعات نشان داده شده که موفقیت Ipilimumab در درمان ملانوم بدخیم  ممکن است بخشی به دلیل اثرات  این دارو بر متابولیسم گلوکز باشد چرا که CTLA-4 مانع افزایش متابولیسم گلوکز در سلول‌های T و مهار تبدیل شدن سلول های T naive به T اجرایی می شود.

افزایش تعداد سلول‌های T خاطره

افزایش تعداد سلول های T خاطره خاص تومور با عمر طولانی می تواند به فعالیت های ضد تومور پایدار به دلیل افزایش بقا و ظرفیت پرولیفراتیو آنها منجر شود. در مطالعه ای انجام شده از آنالوگ گلوکز 2 Deoxyglucose (2DG)، یک مهار کننده هگزوکیناز-2 (Hk2)، برای جلوگیری از گلیکولیز استفاده شد که  منجر به افزایش فعالیت مسیرهای سیگنالی و عوامل رونویسی که موجب افزایش رشد سلول  T خاطره ‌می شود و درنهایت منجر به افزایش فعالیت ضد توموری از سلولهای CD8 + می‌شود. درمان با Metformin برای فعال سازی AMPK  و تحریک تعداد سلول T خاطره استفاده می‌شود و به طور قابل توجهی قادر بهبود اثر بخشی واکسن ضد سرطان تجربی در داخل بدن بوده است. Metformin در حال حاضر به عنوان عامل جلوگیری کننده از تشکیل تومور به علت عمل مستقیم آن بر تومور نشان داده شده و استفاده از آن به عنوان یک عامل تقویت کننده فعالیت سلول T خاطره نیاز به تحقیقات بیشتر دارد.

راپامایسین، از طریق مهار mTOR گلیکولیز را کاهش می دهد و اکسیداسیون چربی را افزایش می دهد و می تواند تشکیل سلول های T خاطره را بالا ببرد. درمان موش مبتلا به عفونت ویروسی با راپامایسین باعث افزایش تعداد و گذر سلول‌ها ازسلول های اجرایی به خاطره خاص ویروس بدون مهار توانایی حیوان آلوده به پاکسازی آنتی ژن شده است. با توجه به اقدامات متعدد mTOR ، راپامایسین بطور بالقوه می تواند اثرات متعددی بر روی متابولیسم سلول T به ویژه القای سریع اتوفاژی، شود. مانند Metformin ، راپامایسین بطور مستقیم می تواند سلول های تومور را هدف قرار دهد وبا مهار رشد و القای آپوپتوز و مهار رگ زایی اثر کشندگی بر روی این سلول‌ها بگذارد. بر خلاف Metformin ، راپامایسین دارای خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی است و می‌تواند با توجه به اقدامات ضد تکثیری آن استفاده می شود. اگر چه تا به امروز،اثرات ضد سرطان از راپامایسین و مشتقات نیاز به تحقیقات بیشتر برای اطمینان از استفاده در بلند مدت  دارد.

نقش مهم دیگری برای این داروها افزایش تشکیل سلول های T خاطره به منظور افزایش اثر بخشی واکسن ضد سرطان است. هدف اصلی از هر واکسیناسیون القای پاسخ موثر سلول Tخاطره است و آزمایشات بسیاری برای ایجاد سلول T خاطره در پاسخ  و فراخوان بهتر و محافظت بیشتر در حال انجام است.

هدف قرار دادن متابولیسم سلول  Tبرای پیشگیری و درمان سرطان های مرتبط با چاقی

چاقی باعث ترویج حالت التهاب مزمن تومور، بالا رفتن سطوح اسیدهای چرب آزاد، تولید غیر طبیعی سیتوکین، و فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ التهابی می‌شود. چاقی با افزایش شیوع سلول های T التهابی و کاهش تعداد سلولهای T ضد التهاب، منجر به  التهاب بافت چربی و تظاهرات بالینی چاقی از جمله سرطان ،‌می‌شود.

 ایمنوتراپی های موثر برای سرطان های مرتبط با چاقی یک چالش منحصری است  چرا که کاهش التهاب مزمن سیستمیک را به طور همزمان افزایش ایمنی در ناحیه تومور را می‌بایست داشته باشیم. به عنوان مثال سلول های Th1 که نقش مهمی در چاقی بهمراه التهاب دارد را می توان با تغییر دادن پروفایل متابولیک  سلول های T در بافت چربی را یک گزینه درمانی مطلوب ارائه دهد.

در حال حاضر مطالعات کمی جهت بررسی اثر هدف قرار دادن ایمنومتابولیسم به عنوان یک مکانیسم برای کنترل التهاب سیستمیک در چاقی همراه با سرطان وجود دارد. با این حال، از برخی از مطالعات برای کنترل التهاب سیستمیک در بیماری های خود ایمنی یاد می‌کنیم. به عنوان مثال، مهار هر دو مسیر mTOR و ERK  با استفاده از راپامایسین و PD325901 مهار کننده  MEK1 / 2 به عنوان وسیله ای برای مسدود کردن موثر تکثیر سلولهای CD4 + T در مدل موش آرتریت  شناسایی شده است. این مطالعه نشان داد که مهار هر دو مسیر در حد زیادی در مدل موش آرتریت منجر به کاهش شدت بیماری است. از آنجایی که بیماری مورد نظر ما هم  سلول TEFF به عنوان بازیگران اصلی در التهاب بافت چربی است، مهار کننده های ERK و mTOR ممکن است یک اثر ضد التهابی مشابه در چاقی داشته باشد.

در مدل موش کولیت درمان با Beauvericin با هدف قرار دادن P13K موجب مهار فعال شدن سلول T در نتیجه کاهش تولید سیتوکین التهابی، کاهش وزن، اسهال، و مرگ می‌شود.

در لوپوس سیستمیک نشان داده شده  مهار کننده IPI-145  اثرات خود را از طریق محاصره هر دو مسیر PI3K-δ و PI3K-γ و پس از آن سرکوب هر دو پاسخ ایمنی ذاتی و اکتسابی  گذاشته و  منجر به کاهش تولید سایتوکین التهابی و شدت بیماری در مدل موشی شده است.

از این مطالعات، به نظر می رسد که عوامل ضد التهاب با هدف قرار دادن PI3K، AKT، و mTOR می تواند یک گزینه مطلوب در درمان التهاب مرتبط با چاقی و سرطان باشد. با این حال برای درمان سرطان های مرتبط با چاقی با هدف متابولیک ابتدا باید از طریق مطالعات قطعی پروفایل های متابولیک  سلول های T در بافت چربی و تومور مربوطه مشخص شود.



کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 815 بار   |   دفعات چاپ: 342 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb