رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy

Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy

مقدمه:

تغییر در بیان پروتئین های سطحی، یکی از معمول ترین مراحل بدخیمی هاست. سلول های NK، رسپتورهای مهاری و تحریکی متعددی دارند و می‌توانند سلول های سرطانی، بیگانه یا سلول های آلوده به ویروس را از بین ببرند. بنابراین این سلول ها، یک کلید اجرایی در cancer immunosurveillance و رد پیوند محسوب می‌شوند.

سلول NK به طور معمول به عنوان سلول CD3-CD56+ در انسان و CD3-NK1.1+ یا CD3-NKP46+ در موش در نظر گرفته می‌شود. سلول های CD56lowCD16+ با سایتوتوکسیسیتی بالا در خون انسان غالب هستند در حالیکه زیرگروه ایمونومدولاتور CD56highCD16- در غده های لمفاوی غالب می باشند.

سلول های NK مقیم بافت با conventional NK cell ها از نظر منشأ، عملکرد و تکامل با هم متفاوت اند. سلول های conventional NK جزء innate lymphoid cell ها بوده و به فاکتورهای نسخه برداری Eomes و IL-15 وابسته است.

گرانزیم B و پرفورین دو ملکول مرکزی مهم NK سل برای کشتن سلول های توموری است البته مسیر رسپتورهای مرگ (FASL و TRAIL) نیز مورد استفاده قرار می‌گیرند.

سلول های NK همچنین از طریق ترشح سایتوکاین های پیش التهابی و کموکاین ها مانند CCL5، GMCSF، IL-6، TNF و IFN گاما مستقیمأ موجب فعالیت ضد توموری به همراه پیشرفت پاسخ های ایمنی ذاتی و اکتسابی می شود.

دیدگاه‌های مختلف درمان از طریق adoptive transfer of NK cells :

الف) درمان از طریقAutologous transfer  :

سلول های NK بیمار در invitro و در حضور سایتوکاین ها فعال شده و گسترش پیدا می‌کنند. معمولا از IL-2 به این منظور استفاده می‌شود. اما یافته های جدید پیشنهاد می‌کند که ترکیب IL-2,15,18 موجب فعالیت بیشتر NK سل ها و القا ویژگی خاطره در آنها می‌شود.

سلول های تغذیه دهنده را می‌توان به محیط کشت اضافه کرد. سلول‌های K562 لمفوبلاستیک انسانی اشعه دیده، اغلب به عنوان سلول های تغذیه دهنده استفاده می‌شوند و می توانند برای بیان سایتوکاین ها مانند IL-15 وIL-21 و ملکول های کمک محرک مهندسی شوند.

سلول های NK فعال شده و گسترش یافته را به بیمار برمی‌گردانند. این بیماران معمولا در بیشتر موارد سایتوکاین ها از جمله IL-2 را به منظور حفظ گسترش و فعالیت NK تزریق شده، دریافت می‌کنند.

فعالیت ضدتوموری NK سل ها می‌تواند به وسیله سیگنال های مهاری انتقال یافته به وسیله ملکول HLA خودی محدود گردد.

ب) درمان از طریق Allogenic transfer:

سلول های NK می‌تواند از دهنده های HLA-matched یا Haploidentical گرفته شود. این سلول ها در طی پروسه‌ای مشابه Autologous transfer گسترش می‌یابند اما T سل ها به منظور جلوگیری از GVHD حتما باید حذف گردند.

بهترین پاسخ زمانی بدست می‌آید که دهنده Haploidentical، رسپتور KIRs (رسپتوری که ملکول های HLA را شناسایی می‌کند) را بیان نکند چون سلول های NK دهنده سیگنال های مهاری از سلول های سرطانی دریافت نمی‌کنند.

AWT IMAGE

شکل 1) درمان سرطان از طریق NK سل های خودی یا آلوژنیک

ج) رسپتورهای CAR:

رسپتورهای CAR می‌توانند در روی NK سل های خودی یا آلوژنیک و یا سل لاین هایی مانند NK-92 بیان شوند. رسپتورهای CAR به وسیله ادغام یک دومین اتصال آنتی‌ژن (مشتق شده از یک مونوکلونال آنتی‌بادی scFV با ویژگی شناخته شده) با ناحیه لولا، یک ناحیه درون غشایی و یک یا بیشتر ملکول کمک محرک تشکیل می شود.

هر رسپتور، یک زنجیره CD3ζ (یا گاهی اوقات FCRγ) را به عنوان دومین انتقال دهنده سیگنال دارد. ملکول های کمک محرک آن شامل CD28 یا CD137 است که موجب افزایش مقاومت و عملکرد NK سل می‌شوند. رسپتورهای CAR تولید شده نسل اول ملکول کمک محرک نداشتند اما CARهای نسل دوم و سوم به ترتیب یک و دو ملکول کمک محرک دارند.

رسپتورهای CAR مهندسی شده به سلول NK، ویژگی شناسایی اختصاصی آنتی‌ژن، سایتوتوکسیسیتی و در نتیجه حذف سلول توموری می‌دهد.AWT IMAGE

شکل2) درمان سرطان از طریق CAR-engineered NK cells

هدف قرار دادن محیط تومور به منظور بهبود عملکرد NK سل:

تغییر در رسپتورهای NK سل و بیان لیگاندها در جایگاه اولیه تومور یا در محل متاستاز موجب کاهش فعالیت NK سل و در نتیجه موجب افزایش تهاجم و متاستاز تومور می‌شود. سلول های توموری، فیبروبلاست های همراه تومور و  انفیلتراسیون ماکروفاژها، دندریتیک سل ها  و یا T سل های ایمنوساپرسیو می‌توانند موجب ترشح محصولات سرکوب کننده ایمنی و اختلال در رسپتورهای تنظیم کننده فعالیت و فعالیت ضدتوموری NK سل ها گردند.

سایتوکاین و متابولیت هایی مانند TGFβ، آدنوزین، PGE2 و IDO موجب مهاربلوغ، تکثیر و فعالیت NK سل ها می‌شود. سیگنالینگ TGFβ تعداد زیادی از فعالیت های ضد متاستاتیک سلول NK را تحت تأثیر قرار می‌دهند. البته نکته مهم این است که سایتوکاین IL-10 فعالیت NK سل را مهار نمی‌کند.

استراتژی های مختلفی برای القا محیط تومور به نفع NK سل ها برای بهبود کارایی درمان مورد پذیرش قرار گرفته است. سایتوکاین ها به طور معمول برای گسترش و بهبود سلول های adoptive transferred NK cell استفاده می‌شوند.

سایتوکاین IL-2، به طور معمول در بالین به کار می‌رود. این سایتوکاین، سلول های Treg را فعال می‌کند که موجب مهار فعالیت NK سل ها از طریق تولید سایتوکاین های ایمنوساپرسیو TGFβ می‌شود.

در تضاد با IL-2، سایتوکاین IL-15 سلول Treg را فعال نمی‌کند و موجب تحریک هر دو سلول NK و TCD8+ می‌شود.

سایر سایتوکاین ها مانند IL-12,18,21 می‌تواند موجب تحریک و تقویت پاسخ NK سل شوند. تعدادی از عوامل ضد تومور دارای ویژگی تنظیم کننده NK سل ها به نفع تحریک سایتوتوکسیسیتی این سلول ها است.

داروهای Genotoxic، مهارکننده های پروتئازوم یا داروهای ایمونومدولاتور سلول های توموری را به کشتن با واسطه NK سل ها  به وسیله تغییر بیان ملکول های سطحی (کاهش ملکول های HLA و افزایش لیگاندهای القاکننده استرس) حساس می‌کند.

دو آنزیم CD39 و CD73 در محیط تومور بیان می‌شوند که در تولید متابولیت های ایمونوساپرسیو آدنوزین مشارکت دارند. بلاک کردن این دو آنزیم با مونوکلونال یا ملکول های مهار کننده کوچک، فعالیت NK را باز می‌گردانند.

در نهایت سایتوکاین ایمونوساپرسیو TGFβ، موجب سرکوب فعالیت NK سل ها می‌شود و این مسیر می تواند به وسیله خنثی کننده های سایتوکاین و یا مهار کننده های رسپتور آن بلاک شود.

AWT IMAGE

شکل3) هدف قرار دادن محیط تومور به منظور بهبود عملکرد NK سل

دیدگاه های درمانی با هدف به کارگیری رسپتورهای فعال کننده:

مونوکلونال آنتی بادی هایی که آنتی‌ژن های ویژه تومور را هدف قرار می‌دهند و به وسیله US food و FDA تأیید شده اند به طور معمول در بالین به کار می‌روند .

فعالیت ضد توموری آنها به خاطر CD16 (رسپتور با افینیتی کم برای IgG) NK سل ها و القا ADCC است.

مونوکلونال آنتی بادی های آگونیست برای GITR، OX40، CD137 و CD27 در مراحل کارآزمایی بالینی در حال بررسی هستند. این مونوکلونال آنتی بادی ها با هدف اولیه تحریک T سل ها پیشرفت کردنداما آنها به شکل مثبتی بر روی فعالیت NK سل ها نیز مؤثر هستند.

عوامل bispecific killer-cell engagers (BiKE) و trispecific killer-cell engagers (TriKE) موجب اتصال بین رسپتورهای فعال کننده NK سل با آنتی‌ژن های توموری می‌شود. بیشتر،  bispecific killer-cell engagers (BiKE) موجب تحریک CD16 می‌گردد.

اخیرأ پروتئین الحاقی که موجب ایجاد پل بین NKG2D با آنتی‌ژن توموری می‌شود، طراحی شده است.

عامل TriKE، سه جایگاه اتصال دارد که در نتیجه می‌تواند دو آنتی‌ژن توموری را هدف قرار دهد. همراهی IL-15 با یک ساختار trispecific موجب افزایش بیشتر فعالیت NK سل می‌شود.

آپتامر می‌تواند موجب تحریک فعالیت NK سل به سمت آنتی‌ژن های توموری می‌شود و یا می‌تواند موجب تحریک ملکول های کمک محرک برای افزایش فعالیت NK سل شود.

AWT IMAGE

شکل4) دیدگاه های درمانی با هدف به کارگیری رسپتورهای فعال کننده

مهار کننده های checkpoint ها:

بالانس بین دریافت سیگنال تحریکی و مهاری به وسیله رسپتورها بر روی NK سل ها، فعالیت آنها را مشخص می‌کند. لیگاندهای مهاری بیان شده بر روی سطح سلول های توموری هدف یا APC ها  موجب مهار فعالیت NK سل ها می‌شود.

این سیگنال های مهاری توسط مونوکلونال آنتی‌بادی های بلاک کننده می‌تواند موجب بازیابی فعالیت NK سل ها گردد. مونوکلونال آنتی‌بادی های بلاک کننده ضد CTLA4، PD1 یا PDL1 یک پیشرفت اساسی در دهه گذشته در زمینه ایمونوتراپی سرطان بودند.

سلول های T به عنوان مدیاتورهای کلیدی و مؤثر بر مهارکننده های checkpoint ها و بلاک کردن مسیر PD1 و یا CTLA4 می‌توانند بر افزایش فعالیت ضد توموری NK سل ها مؤثر باشند.

ملکول Tim-3 بر روی NK سل ها و سلول های T بیان می‌شوند و مونوکلونال آنتی‌بادی های ضد Tim-3 در بیماران سرطانی در حال آزمایش است.

مونوکلونال آنتی‌بادی های بلاک کننده KIR یا NKG2A، یک ترمز اصلی فعالیت NK سل هستند.

 سیگنالینگ CD96 و TIGIF می‌تواند فعالیت سلول NK را سرکوب کند. بنابراین آنتی‌بادی ضد این عامل موجب پاسخ ضد توموری بالایی می‌گردد.

AWT IMAGE

شکل۵) مهار کننده های checkpoint ها  



CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 2534 بار   |   دفعات چاپ: 917 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb