رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Optimizing a Lupus Autoantibody for Targeted Cancer Therapy

Optimizing a Lupus Autoantibody for Targeted Cancer Therapy

برخی اتوآنتی بادی لوپوس به سلول های زنده نفوذ می کنند، واستفاده ازاین توانایی نفوذ این آنتی بادی ها به درون سلول در درمان بالقوه سرطان یک مفهوم در حال ظهور است.

ساختار آنتی بادی ضد DNA لوپوسی بهینه شده به نام  3E10 di-scFv ، که در مطالعات اخیر نشان داده شده درون هسته قرار می‌گیرند و به صورت انتخابی باعث تجمع DNA آسیب دیده درون هسته شده و سلول های سرطانی را با ایجاد نقص معین در ترمیم DNA می کشند، می توانند در درمان سرطان (targeted cancer therapy) استفاده شوند.

 دسترسی به درون سلول‌ها و هدف قرار دادن هسته سلول به عنوان Tumor-specific targets  برای اکثر آنتی بادی ها غیرممکن است که تا به امروز یک عامل محدود کننده در درمان سرطان مبتنی بر آنتی بادی بوده است. در حال حاضر تنها هفت آنتی بادی ( مانند....(VEGF, EGFR, HER2, CTLA-4 برای درمان تومورهای solid تاییده FDA را دارد که هدف همه‌ی آنها آنتی ژن خارج سلولی است.

استفاده از اتوآنتی بادی لوپوسی نفوذ کننده به درون سلول که  به صورت انتخابی سلولهای سرطانی را تحت تاثیر قرار میدهد، یک رویکرد جدید است. 3E1 0 از طریق ترانسپورتر نوکلئوزیدی(ENT2)  که تقریبا در تمام سلول ها بیان می‌شود، به  دورن سلول  نفوذ می‌کند.هنگامی که  3E10وارد هسته میشود به نظر می رسد به طور ناقص BER و HDRرا مهار می‌کنند که برای سلول‌های طبیعی کشنده نیست چراکه توسط سیستم ترمیم این نقص را بهبود می‌دهد اما این اقدام برای سلول هایی که از قبل در HDR به علت کمبود BRCA2 نقص دارند، کشنده است.

بنابراین3E10  تفاوت چشمگیری با آنتی بادی های خارج سلولی در شناسایی آنتی ژن های سلولهای سرطانی و اتصال به آنتی ژن ها دارد وجود دارد. تفاوتهای بیشتر بین  3E10و آنتی بادی‌ مربوط به روش های ایجاد سمیت در تومور است. آنتی بادی های غیرنفوذی به درون سلول مانند cetuximab که گیرنده های خارج سلولی را هدف قرار می دهند، اثر خود را وابسته به بخش FC  واسطه‌گر فعالسازی  ADCC   و کمپلمان  بر روی سلول توموری اعمال می کنند درنتیجه حذف ناحیه  FC، میزان اثر آنها را کاهش می‌دهد. در مقابل توانایی 3E10 به نفوذ در هسته، اتصال به  DNAو مهار ترمیم DNA و اعمال اثر کشنده بر روی سلول های دارای نقص در  BRCA2 مستقل از ناحیه FC   آنتی بادی   3E10است.

این تفاوت مهم بین  3E10و آنتی بادی های دیگر دلیل اصلی جهت بهینه سازی 3E10 به قطعاتی که فاقد منطقه  FC به جای از استفاده از آنتی بادی کامل  می‌باشد چراکه به طور خاص حذف ناحیه FC باعث میشود تا فرایند  ADCC و فعال شدن کمپلمان که از عوارض جانبی و غیر اختصاصی در استفاده از داروهای آنتی‌بادی می‌باشد، صورت نگیرد.

 درحالی که در مطالعات نشان داده شد استفاده از قطعات scFv آنتی بادی تنها تاثیر کمی بر سلول های سرطانی با نقص در HDR  می‌گذارد و در نتیجه استفاده بالقوه scFv  به عنوان یک عامل درمانی در برابر تومورهایی با نقص درHDR  حتی در دوزهای بالا جهت جلوگیری از ترمیم DNA محدود شده است. با این حال، در حال حاضر و در مطالعات اخیر نشان داده شده که discFv ، یک قطعه دو ظرفیتی از 3E10 ، با ایجاد افزایش جهش دارای اثر بیشتری بر سلول های سرطانی با نقص درHDR هستند وهمچنین برای سلول هایی با  HDRبدون تاثیر می باشد. افزایش قدرت discFv احتمالا به دلیل افزایش نیروی آویدیتی برای اتصال به DNA به خاطر وجود دو ناحیه اتصال می ‌باشد. بزرگتر بودن اندازه discFv نسبت به scFv  مزیت های دیگری هم  فراهم می کند از جمله  آن می‌توان به ایجاد ممانعت فضایی بیشتر برای فاکتورهای ترمیم DNA، کاهش فیلتراسیون کلیوی در داخل بدن و در نتیجه افزایش نیمه عمر گردش در خون و افزایش تجمع در بافت تومور به دلیل افزایش نفوذ پذیری و پدیده احتباس اشاره کرد.

AWT IMAGE

 قطعات scFv (A) و di-scFv (B) به صورت شماتیک نشان داده شده‌اند. VL ناحیه متغیر و VH ناحیه سنگین آنتی بادی 3E10 هستند.

AWT IMAGE

در این تصویر میزان حضور آنتی بادی‌ها درون هسته سلول سرطانی رده DLD1 را مشاهده می‌کنید. هر دو قطعه آنتی بادی scFv و di-scFv توسط آنتی بادی های anti-Myc و PI رنگ آمیزی شدند تا نشان داده شود هر دوی این قطعات قادر به نفوذ به درون هسته هستند.

بنابراین مهمترین یافته امروز ما نشان دادن اولین تظاهرات از اثر یک قطعه اتوآنتی بادی لوپوس در تومورهای با داشتن نقص در ترمیم DNA در in vivo می‌باشد که امید قویی از ادامه دادن تحقیقات برای به کاربردن توانایی های بالقوه اتوآنتی بادی لوپوس و مشتقات آنها در درمان سرطان ایجاد می‌کند.

تلاش برای افزایش تولید di-scFv  جهت انجام آزمایش های بیشتر در طیف گسترده ای از تومورهایی با نقص درHDR و در تعداد بیشتری از حیوانات در حال حاضر در جریان است، و ما خوشبین هستیم که بهینه سازی بیشتر مبتنی بردرمان با  3E10 کارکردهای بالینی زیادی را حاصل خواهد کرد.



کد امنیتی را در کادر بنویسید    
دفعات مشاهده: 482 بار   |   دفعات چاپ: 119 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb