رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

تعامل با دنیای میکروب ها

تعامل با دنیای میکروب ها یک حقیقت در زندگی تقریبا تمام حیوانات و گیاهان است. در نتیجه ی همین تعامل، موجودات پر سلولی در طول تکامل خود مکانیسم های دفاعی ایمنی کسب کرده اند که از آن ها در برابر باکتری ها، قارچ ها، انگل ها و ... محافظت می کند. پروتئین ها ضدمیکروبی (Antimicrobials protein) یا همان AMPs، که به سرعت موجب کشته شدن یا غیر فعال شدن میکروب ها می شود یکی از مهم ترین مکانیسم های سیستم دفاعی بدن در طول تکامل بوده است. انواع مختلفی از AMPs تقریبا توسط تمام موجودات پرسلولی مانند گیاهان، ماهی ها، حشرات و پستانداران ساخته می شود. در پستانداران این مولکول ها عمدتا توسط سطوح پوشاننده ی بافت هایی که در تماس مستقیم با محیط بیرون هستند تولید می شود که می توان به سطوح دستگاه گوارش، پوست، لوله های تنفسی و لوله های تناسلی- ادراری اشاره کرد. تمام این بافت ها عمدتا با طیف گسترده ای از میکروب ها روبه و هستند که می توانند موجب بیماری ها مختلفی گردند. از طرفی برخی از نقاط بدن دارای فلور نرمال (مجموعه ای از میکروارگانیسم های هم زیست با بدن) می باشد. بنابراین این سطوح در بدن با یک چالش بزرگ مواجه هستند: برقراری هموستاز با تجمع پیچیده ی باکتری های هم زیست و در عین حال محدود کردن فعالیت باکتری های مهاجم! در هر حال، این چالش بیشتر در روده ی پستانداران، سکونت گاه میلیاردها باکتری، به چشم می آید. در روده ی پستانداران باکتری های فلور نرمال یک رابطه ی هم زیستی مناسب با یکدیگر دارند در صورتی که حضور خیل عظیم سایر باکتری ها مضر، تهدید کننده ی یکپارچگی سد اپی تلیال روده است.

به منظور مواجه با این مشکل، سطوح اپی تلیال روده مقادیر زیادی از پروتئین های ضد میکروبی (AMPs) تولید می کنند. تنوع گسترده ی مولکول های AMP منعکس کننده ی تنوع گسترده ی باکتری های مهاجم در روده می باشد.

مکانیسم های مولکولی عملکرد AMPs:

بسیاری از AMP ها به طور مستقیم به پایه های اصلی دیواره ی سلولی باکتری ها حمله می کنند. این حمله معمولا به نقاطی صورت می گرد که برای باکتری ها تغییر دادن آن ها همراه با از دست دادن عملکرد باشد و در نتیجه نمی توانند به راحتی آن ساختارها را تغییر دهند. یکی از این پروتئین ها، لیزوزم است که توسط سلول های Paneth روده تولید می شود. لیزوزیم یک گلیگوزیداز است که پیوند های 1,4-β-glycosidic بین N-استیل گلوکز آمین و N-استیل مورامیک اسید را می شکند. لیزوزیم بیشتر بر باکتری های گرم مثبت اثر دارد زیرا در گرم مثبت ها پپتیدوگلیکان نسبت به گرم منفی ها بیشتر در دسترس هستند. در باکتری های گرم منفی پپتیدوگلیکان ها توسط غشای خارجی باکتری ها پوشیده شده است.

علاوه بر مکانیسم های کشندگی مستقیمی که لیزوزیم دارد، می تواند پاسخ های پایین دستی سیستم ایمنی ذاتی به باکتری های خاصی را کنترل کند. برای مثال لیزوزیم به واسطه ی تخریب پپتیدوگلیکان استاف اورئوس، اینفلامازوم ها را فعال می کند و موجب ترشح IL-1β می شود. بنابراین لیزویم با همراه تخریب پپتیدوگلیکان موجب فعال شدن اینفلامازوم و تضمین پاسخ های التهابی می شود.

از دیگر AMPs می تواند به فسفولیپاز A2 ترشحی (sPLA2) می باشد. PLA2 نیز مانند لیزوزیم از طریق واکنش های آنزیماتیک موجب مرگ باکتری های می شود. PLA2 نیز به مقادیر قابل توجهی از سلول های Paneth روده تولید و ترشح می شوند. PLA2 با نفوذ به غشای باکتری ها موجب هیدرولیز فسفولیپید ها شده و یکپارچگی غشا را بهم می زند.

بسیاری از AMP ها از طریق مکانیسم هایی غیر آنزیماتیک و حمله به دیواره ی سلولی موجب مرگ باکتری ها می شوند. از این دسته، برای مثال می توان به دیفنسین ها، لکتین های نوع C خانواده ی REG3 و کتلیسیدین ها اشاره کرد. اکثر این AMP ها موجب برهم زدن غشای باکتری ها و در نتیجه اختلال در متابولیسم آن ها، تردد یون ها و لیز اسموتیک آن ها می شوند.

همچنین غشای باکتری ها عمدتا از فسفولیپید های اسیدی مانند فسفاتیدیل گلیسرول و کاردیولیپن تشکیل شده است که موجب می شود غشای آن ها بار منفی داشته باشد. از طرفی سلول های یوکاریوتی دارای غشایی نامتقارن بوده و بار منفی آن ها در طرف سیتوپلاسم آن ها قرار گرفته و سطح خارجی آن ها که به سمت لومن روده قرار دارد دارای بار مثبت می باشد. دیفنسین ها، لکتین های REG3 و کتلیسیدین ها دارای بار مثبت هستند. به همین دلیل پس از ترشح از سلول های روده با غشای باکتری ها از طریق واکنش های الکترواستاتیک واکنش می دهند.

AWT IMAGE در تصویر زیر مکانیسم های عمل این مولکول ها نشان داده شده است.

تعامل با دنیای میکروب ها

مولکول دیفنسین به صورت یک پروتئین غیر فعال (Pro-α-defensin) ترشح می شود و توسط تریپسین در انسان (و ماتریکس متالو پروتئیناز 7 در موش) فعال می شود. مولکول های α-defensin با ایجاد سوراخ های دایمر در غشای باکتری ها موجب نفوذ پذیر شدن غشا می شود. این مولکول ها که دارای بار الکتریکی مثبت هستند با گروه های فسفولیپیدی آنیونیک غشای باکتری واکنش می دهند و تثبیت می شوند.

مولکول های REG3 نیز پس از فعال شدن توسط برش های پروتئولیتیک تریپسین، ابتدا به پروتئوگلیکان های باکتری های گرم مثبت متصل شده و سپس با الیگومریزه شدن به فرم شش تایی در غشا موجب نفوذپذیر شدن غشای باکتریایی می شود.

کتلیسیدن ها نیز در محیط آبی دارای ساختار غیر طبیعی هستند. اما هنگام بر خورد با مولکول های لیپیدی به صورت رشته ی α-helix در می آید و روی غشا قرار می گیرد. پس از آن با چرخش خود به صورت عمود وارد غشا شده و موجب مختل شدن عملکرد غشای باکتری ها می شود.  

تنظیم و کنترل ترشح AMPs

پروسه ی تولید AMPs توسط سیگنال های باکتریایی کنترل می شود. بیشتر AMP ها در روده توسط سلول های Paneth تولید می شوند. تحقیقاتی که بر روی کریپت های جدا شده از روده ی کوچک موش ها انجام شده، نشان می دهد که سلول های Paneth هنگامی که کریپت های روده در معرض باکتری های زنده و یا مولکول های باکتریایی نظیر LPS قرار بگیرند محتویات گرانولی خود را آزاد می کنند.

همچنین مطالعاتی دیگر پیشنهاد می کند که تخلیه ی گرانولی سلول های Paneth در پاسخ به سایتوکاین های محیطی انجام می گیرد.

به طرز جالبی پروتئین های مسیر اتوفاژی نیز در تنظیم تخلیه ی گرانولی این سلول ها نقش دارد. پروتئین های ATG16L1 و ATG5 که در اتوفاژی نقش دارند می توانند تخلیه ی گرانولی سلول های Paneth را کنترل کند.

در تصویر زیر مکانیسم های دیگر بیان، ترشح و فعالیت مولکول های AMP را مشاهده  می کنید.

تعامل با دنیای میکروب هاAWT IMAGE

با وجود سد سطحی مولکول های AMP، بسیاری از میکرو ارگانیسم ها توانایی فرار از سد های دفاعی ان مولکول ها را بدست آورده اند. برای مثال، برخی پاتوژن ها مانند استافیلوکوکوس آروئوس و لژیونلا پنوموفیلا جهت گریز از AMP های اصلی مانند دیفنسین، غشای خود را با مولکول های کاتیونیک تغییر می دهند. برخی دیگر از پاتوژن ها مانند استاف آرئوس و گروه A استرپ ها توسط مولکول های پروتئولیز AMP ها را غیر فعال می کنند. شیگلا به طور فعال سنتز AMP ها توسط میزبان را مهار می کند و لیستریا مونوسایتوژنز می تواند پپتیدوگلیکان های خود را جهت گریز از برش آنزیماتیکی تغییر دهد.

از کار افتادگی مولکول های AMP در بیماری های التهابی

همانطور که در شکل زیر ملاحضه می فرمایید، پروتئین های NOD2، TCF4، XBP1 و ATG16L1 موجب افزایش بیان پروتئین های AMP از سلول های Paneth روده می شوند. پلی مورفیسم در ژن هایی که این پروتئین ها را کد می کنند با افزایش ریسک بیماری التهابی روده (IBD) مرتبط است. اگرچه مکانیسم های دقیق این بیماری هنوز ناشناخته مانده است اما حداقل بخشی از افزایش خطر ابتلا به این بیماری، در افرادی مشاهده شده است که در تولید مقادیر طبیعی AMP دچار کاهش شده اند و در کنترل تعامل میکروب های روده و میزبان نقص دارند.

AWT IMAGE

رابطه ی مولکول های AMP با بیماری های التهابی روده

در هر صورت، به نظر می رسد شناخت عمیق تر ما از مکانیسم های تولید و عمل مولکول های AMP و نحوه ی تعامل میکروارگانیسم ها با میزبان می تواند ما را در طراحی استراتژی ها جدید برای افزایش سلامت بشر یاری برساند. 



CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 2920 بار   |   دفعات چاپ: 1031 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb