رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

Neutrophils and NETosis

 | تاریخ ارسال: ۱۳۹۵/۶/۲۷ | 

The role of neutrophils and NETosis in autoimmune diseases

نوتروفیل نقش بسیار مهمی در پاسخ ایمنی ذاتی و به عنوان یک خط اول دفاع در برابر میکروارگانیسم ها عمل می کنند. آنها میکروارگانیسم  های هدف خود را از طریق  فرآیندهای متعددی از جمله دگرانولاسیون (انتشار پپتیدهای ضد میکروبی مانند میلوپراکسیداز (MPO)، نوتروفیل الاستاز و متالوپروتئیناز (MMP ها))، فاگوسیتوز، تخریب به وسیله سنتز ترکیبات اکسیژن فعال (ROS) در داخل فاگولیزوزوم  و به دام‌ انداختن میکروب‌ها توسط خروج با فشار یک شبکه‌ای از کروماتین‌ها که به پپتیدهای گرانولار باند شده ( که به آن  تله خارج‌سلولی نوتروفیل NET گویند)، مورد هدف قرار می‌دهند.

NETs، ساختارهای متشکل از مولکول های ضد میکروبی است که می تواند باعث گیر افتادن، غیر فعال و کشته شدن میکروارگانیسم ها و فعال شدن سلول‌های سیستم ایمنی شود. این ساختار‌ها در طول یک فرایند مجزا از مرگ سلولی به نام NETosis که از آپوپتوز و نکروز متفاوت  می‌باشد، تولید و رها می‌شوند.

NETosis یک مرحله مهم از پاسخ ایمنی ذاتی است و می تواند توسط عوامل عفونی و محرک‌هایی مانند سیتوکین، بلورهای اسید اوریک ، کریستال‌های کلسترول، اتوآنتی بادی و کمپلکسهای ایمنی تولید شوند.

نقش تله خارج‌ سلولی نوتروفیل (NET) در ایجاد التهاب:

  DNA خارج سلولی این شبکه با Cathelicidin یا HMGB1 می تواند کمپلکس های پایداری را شکل دهد که منجر به فعال شدن مسیر سیگنال TLR 9 در مونوسیت ها و دندریتیک سل می‌شود. علاوه بر این هیستون های این شبکه نیز منجر به فعال شدن TLR2 و TLR416 می‌شوند ، که نشان می دهد NET می‌تواند سیستم ایمنی بدن را از طریق لیگاندها و گیرنده های مختلف فعال کند. همچنین NET می‌تواند با مکانزیسم نامعلوم درpriming  لنفوسیت‌های  T  شرکت داشته باشد و در برابر میکروارگانیسم‌ها ازطریق تقویت شکل‌گیری ترومبوز مانع از گسترش آنها می‌شود.

نقش تله خارج‌سلولی نوتروفیل (NET) در از بین بردن التهاب:

این شبکه علاوه بر فعال سازی سیستم ایمنی بدن، ممکن است با تعدیل عملکرد سلولهای دندریتیک مشتق از مونوسیت به وسیله تحریک بیان تولید سایتوکاین‌های تیپ TH2 و کاهش سنتز سایتوکاین‌های TH1 وTh17 کمک به کنترل التهاب کند.

حضور این شبکه در طی بلوغ سلولهای دندریتیک باعث کاهش ظرفیت این سلول در القاء تکثیر لنفوسیت T و قطبی شدن آن نقش دارد. NETsهمچنین با تجزیه سایتوکاین‌ها و کموکاین‌ها باعث مختل کردن فراخوان بیشتر نوتروفیل و از بین بردن التهاب می‌شوند.

شکل‌گیری NET:

تله خارج‌سلولی نوتروفیل بسیاری از عوامل بیماری زا از جمله استافیلوکوک اورئوس، استرپتوکوک، شیگلا، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، آسپرژیلوس فومیگاتوس، توکسوپلاسما گوندی و HIV را مورد هدف قرار می‌دهد.

اگرچه مسیرهای مولکولی که  منجر به شکل گیری NET می‌شود به طور کامل مشخص نشده است ، اما روند NETosis شامل آزادسازی کلسیم از شبکه آندوپلاسمی نوتروفیل، فعال شدن PKC، گردهم آمدن کمپلکس  NADPH-اکسیداز و تولید ROS30 می‌باشد. این وقایع درپی مهاجرت الاستاز وابسته به MPO از گرانول به هسته و سپس برش هیستونها برای کم کردن فشردگی کروماتین به وقوع می‌پیوند.

همزمان، آنزیم   ( protein-arginine deiminase type-4 ) PAD4که به عنوان peptidylarginine deiminase IV  نیز شناخته می شود، جایگزین بار مثبت آرژنین هیستون با سیترولین بدون بار مثبت در هسته می‌شود که باعث کاهش تعامل الکترواستاتیک میان DNA و هیستون و در نتیجه  کاستن تراکم هسته می‌شود.

در نهایت، هسته و غشای هسته تخریب شده و کروماتین و پروتئینهای گرانولار در سیتوپلاسم وارد می‌شوند و این شبکه  تور‌مانند با فشار از سلول خارج شده و نوترفیل لیز می‌شود.

همچنین یک فرایند غیر لایتیک شکل‌دهنده NET که ‘vital’ NETosis، نامیده می شوند، وجود دارد. این فرآیند در نوتروفیل زنده با خروج شبکه ای  از DNA میتوکندری اتفاق می‌افتد که مکانزیسم آن هنوز به طور کامل مشخص نشده است.

AWT IMAGEAWT IMAGE

در این تصویر مسیر NETosise و رویکردهای درمانی مهار این مسیر را مشاهده می‌کنید.

پاکسازی NET:

شبکه NET در نهایت توسط DNase 1 یک اندونوکلئاز که  کروماتین شبکه را برش می‌دهد، تخریب می‌شود.

در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شد که  مقادیر فیزیولوژیکی از DNase کافی نیست  و مکانیسم های اضافی برای از بین بردن این ساختارها خارج سلولی مورد نیاز است.

ماکروفاژ‌ها از طریق اندوسیتوز فعال می‌توانند شبکه NET را ببلعند و در لیزوزوم خود آن را تخریب کنند. Chloroquine داروی درمانی مالاریا منجر به تجمع DNA خارج سلولی درون لیزوزوم ماکروفاژها می‌شود.با این حال، در سال های اخیر، تشکیل بیش از حد NET در برخی شرایط پاتولوژیک نقش دارد. علاوه براین NET ممکن است که از بافت و یا از گردش خون  به طور کامل برداشته نشده باشد ومنجر به پاسخ خود ایمنی شدید شود.

نقش NETs در بیماری های خود ایمنی سیستمیک:

بیماری های خود ایمنی سیستمیک توسط  شکست در تحمل به طیف گسترده ای از آنتی‌بادی‌های خودی مشخص می شود.مانند لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE ANCA  وابسته به واسکولیت (AAV)، آرتریت روماتوئید و سندرم آنتی بادی آنتی فسفولیپید (APS).

بسیاری از مولکول ها که از طریق NETosis به بیرون راه می‌یابند (برای مثال MPO،  DNA دورشته‌ای، هیستون)، در بیماری‌های سیستمیک اتوایمن به عنوان اتوآنتی ژن شناخته شده‌اند که  نشان می دهد که شکل گیری نابجا NET ممکن است برای شروع از پاسخ خود ایمنی در افراد حساس مهم است.

مکانسیم‌های مختلف مرگ سلولی ( مانند necroptosis, pyroptosis, NETosis, autophagicrelated و مرگ سلولی وابسته به کاسپازها ) می‌توانند منبعی از مولکول‌های اتوآنتی ژن را فراهم کند‌ اما مواد نوکلئار ترشح شده از NETs بیشتر از سایر مواد آپوپتیک ایمنوژن هستند.

در حمایت از این فرضیه، مشاهده شده نوتروفیل بیماران مبتلا به بیماریهای مختلف اتوایمیون مستعد تر از افراد سالم و یا بیماران بدون بیماری های خود ایمنی به انجام  NETosis هستند و اتوآنتی بادی های مختلف می تواند ترشح NETs را تحریک کند.

بنابراین رابطه میان NETosis و اتوآنتی بادی‌ها می تواند یک چرخه معیوب را شکل دهد که به موجب آن انتشار اتوآنتی ژن توسط شبکه منجر به تشکیل اتوآنتی‌بادی می‌شود و آن هم موجب افزایش رهاسازی مواد آننی ژنیک می‌شود.

علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری های خود ایمنی سیستمیک بیشتر در معرض ابتلا آترواسکلروز قلبی و عروقی و حوادث ترومبوآمبولیک هستند  که می تواند به خاطر اثر proatherogenic و prothrombotic نوتروفیل ها وNETs   باشد.

در این تصویر نقش نوتروفیل و NETosis را در بیماری‌های خودایمن مختلف به صورت شماتیک مشاهده می‌فرمایید.

AWT IMAGE

در ادامه به بررسی بیشتر برخی از این بیماری‌ها می پردازیم.

  • لوپوس اریتماتوزیس سیستمیک (Systemic lupus Erythematosus)

SLE یک بیماری خود ایمنی سیستمیک است که چندین ارگان را درگیر می‌کند. اگر چه اتیولوژی دقیق آن مشخص نشده است،

اما پیشرفت  SLE به چندین عامل مانند اختلال در ایمنی ذاتی و اکتسابی و پاسخ نابجا به اتوآنتی ژن هسته می‌تواند منسوب شود.

بیماران مبتلا به SLE افزایش تولید و یا پاسخ اینترفرون تیپ یک دارند که یک فرایند  پاتوژنی ضروری در نظر گرفته می‌شود. علاوه بر این  SLE احتمال بروز آترواسکلوزیس و بیماری‌های قلبی عروقی زودرس را در بیماران افزایش‌می‌دهد.

بیماران مبتلا به SLE یک جمعیت گرانولوسیت مجزا، به نام گرانولوسیت کم چگالی (LDGs) را نشان می‌دهند که در بخش سلولهای تک هسته ای خون محیطی متراکم شده‌اند. LDGs یک زیر مجموعه از گرانولوسیت های بیماری زا است که سیتوکاین‌های پیش التهابی بیشتری، از جمله اینترفرون تیپ یک را تولید می‌کنند، و محتویات ‌انها برای سلولهای اندوتلیال توکسیک هستند.

نکته مهم، LDGs باعث تقویت توانایی شکل گیری شبکه NETs را در in vitro می‌شود.

این تورها حاوی میزان بالاتری از اتوآنتی‌ژن‌ها و مولکول محرک سیستم ایمنی، مانند LL-37، MMP9 و مولکول dsDNA در مقایسه با توری های تولید شده توسط نوتروفیل کنترل سالم می‌باشند.علاوه بر این‌که حضور LDGs با افزایش  NETosisهمراه است ، این شبکه به درستی از گردش خون بیماران مبتلا به SLE قابل پاکسازی نیست.  این ناتوانی در تخریب NETs با شیوع بالاتری از نفریت لوپوس در بیماران مبتلا به SLE همراه است.

NETs در  بیماران مبتلا به SLE بیشتر با ایجاد کمپلکس cathelicidin-DNA که، از طریق فعال سازی TLR ها اندوزومی، تحریک سنتز اینترفرون تیپ یک توسط سلولهای دندریتیک پلاسماسیتوئید می‌شود، می تواند باعث ایجاد پاسخ ایمنی شود.

علاوه بر این، cathelicidin، و شاید سایر پروتئین های NETs ، می توانند اینفلازوم NLRP3 در ماکروفاژها را با تعامل با گیرنده P2X7 خود و القای جریان پتاسیم، که منجر به انتشار IL-1 و 18-IL را فعال کنند. این سیتوکاین‌ها نیز  NETosisبیشتر را تقویت می‌کنند و مسیرهای التهابی در بافت را تشدید می‌کنند.

جالب توجه است، فعالیت اینفلازوم با واسطه cathelicidin در ماکروفاژهای بیماران مبتلا به SLE در مقایسه با ماکروفاژهای افراد سالم افزایش یافته است ، که می تواند التهاب بیشتر و آسیب ارگان را حمایت می کنند.

پوست و کلیه  بیماران مبتلا به SLE می تواند توسط نوتروفیل‌های تحت انجام NETosis اسیدهای نوکلئیک  بیرونی در این بافت ها اینفیلتره شوند، که به نوبه خود، با افزایش سطح آنتی بادی های ضد مولکول dsDNA در سرم بیماران همراه است که  نقش مستقیمی از NETosis در پاتوژنز SLE و از دست رفتن عملکرد ارگان را نشان می‌دهد.

مدل های موش SLE نیز افزایش NETosis در مغزاستخوان و اتوآنتی بادیهای که اجزای NET را تشخیص دهد را نشان ‌میدهند. در این مدل موش، با تزریق مهار کننده های شیمیایی که منجر به کاهش تشکیل   NET می‌شود مشاهده شده اختلال عملکرد اندوتلیال، بیان ژن اینترفرون تیپ یک و آسیب بافت به طور قابل توجهی کاهش می یابد.

  • واسکولیت مرتبط به ANCA (AAV) ANCA-associated vasculitis

ANCAs با یک نوع مشخص از واسکولیت که نامیده  AAVمی‌شود،مرتبط است و رگ های کوچک و متوسط ​​تاثیر می گذارد. AAV اغلب کلیه، پوست، دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی و اعصاب محیطی را تحت تاثیر می گذارد.

AAV سیستمیک را می توان به سه گروه، با توجه به محل التهاب عروقی و حضور یا عدم حضور گرانولوماتوز و آسم طبقه بندی کرد: گرانولوماتوز وگنر (GPA)، پلی آنژئیت میکروسکوپی (MPA) و گرانولوماتوز ائوزینوفیلیک با پلی آنژییت (EGPA).

در بیماران مبتلا به واسکولیت، آنتی بادی های متصل شونده به MPO85 و PR3 نه تنها نشانگر سرولوژیک AAV هستند، اما همچنین ممکن است  منجر به فعال شدن نوتروفیل ها، دگرانولاسیون و تولید رادیکال اکسیژن و گسترش تخریب همراه با نکروز و التهاب خارج عروقی شود.

 در واقع، MPO-ANCA و PR3-ANCA می توانند نوتروفیل‌هایی که در ابتدا توسط یک محرک های پیش التهابی، مانند TNF، G-CSF، لیپوپلی ساکارید و یا مکمل آنافیلاتوکسین های C5a در مسیر آلترناتیو کمپلمان مجهز شده prime)) ، را فعال کنند . این مسیر باعث ایجاد یک حلقه تقویتی التهابی در دیواره عروق میشود مه منجر به جذب و فعال نمودن نوتروفیل‌ها می‌شود. نوتروفیل فعال شده تحت یک انفجار تنفسی،  تولید رادیکال های اکسیژن سمی و  ترشح آنزیم های مخرب را به عمل می‌آورد.

نوتروفیل های بیماران مبتلا به AAV در in vitro تشکیل NET را افزایش می‌دهند. علاوه بر این، سطح باقی مانده NET، مانند کمپلکس MPO-DNA و پروتئین‌های گرانولار نوتروفیل( به عنوان مثال calprotectin) در سرم بیماران مبتلا به AAV افزایش یافته است. سطح بالایی از بقایای NET در بیماران مبتلا به بیماری AAV با شدت بالا و تعداد نوتروفیل بالا یافت شده است که ارتباط معکوس با سطح ANCA دارد.علاوه بر این، ایمونوهیستوشیمی نمونه بیوپسی کلیه از بیماران مبتلا به AAV حضور شبکه و مولکولهای مرتبط با NET در محل التهاب و در اطراف نواحی نکروز فیبرونوئید در کلیه و  گلومرولونفریت را نشان می‌دهد.این مشاهدات نشان می دهد که ساختارهای NET در آسیب های عروقی و فعال سازی سیستم ایمنی بدن در AAV درگیر است. NETosis نیز ممکن است با متمرکز کردن پروتئازهای فعال باعث آسیب سلول های اندوتلیال و واسکولیت در گلومرول  که باعث آسیب مستقیم به سلول هامی‌شود را القا کند.

علاوه بر این، توانایی NETs در ارائه آنتی‌‍ژن‌های ANCA و مولکول dsDNA منجر به افزایش القاء تولید اتوآنتی بادی و آسیب سلولی می‌شود. ANCA می تواند به وسیله تقویت بیان  tissue factor، یک پروتئین مورد نیاز برای انعقاد، به افزایش ترومبوز و التهاب در AAV منجر شود. NET همچنین می تواند PR3 و MPO  را به سلولهای دندریتیک ارائه دهد.

این سلولهای دندریتیک محتویات NET را به داخل می‌برد و باعث تحریک تولید  ANCAs برابر MPO، PR3 و مولکول dsDNA می‌شود که منجر به واسکولیت های خود ایمنی و سندرم شبه لوپوس می‌شود.

  • آرتریت روماتوئید (Rheumatoid arthritis)

آرتریت روماتوئید یک بیماری مزمن، بیماری های خود ایمنی سیستمیک است که با التهاب بافت سینوویال و هیپرپلازی، غضروف و تخریب استخوان، تولید آنتی‌بادی (از جمله ACPAs)، همراه با ویژگی های سیستمیک از جمله قلبی و عروقی و اختلالات ریوی است.  

ACPAs - اتوآنتی بادی بسیار خاص که پروتئین سیترولینه را مورد هدف قرار می‌دهد - در درصد قابل توجهی از بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید یافت می‌شود.

کمپلکسهای ایمنی حاوی ACPAs وآنتی‌ژن سیترولینه در تقویت ایمنوژنیسته و تشدید بیماری همراه است. NETosis پیشرفته در گردش خون و نوتروفیل سینوویال مایع، بافت سینوویال، ندول روماتوئید، و پوست بیماران مبتلا شناسایی شده است. این افزایش در NETosis با افزایش سطح ACPA و با حضور مارکرهای التهابی سیستمیک در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید همراه می‌باشد.

در مفاصل بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، اتوآنتی‌ژن سیترولینه خارج سلولی وجود دارد. این حضور را می توان با افزایش NETosis توضیح داد که NET منبعی از اتوآنتی‌ژن سیترولین را انتشار می‌کند.

NETs پاسخ های التهابی در سلولهای فیبروبلاست سینوویال از بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، از جمله تولید سیتوکین های پیش التهابی، کموکاین، و مولکول چسبندگی. را تحریک می‌کند.

در یک فرد مستعد ، افزایش شکل‌گیریNET می‌تواند تولید اتوآنتی بادی های کلیدی  و اختلال در ایمنی اکتسابی را موجب شود  که تولید یک چرخه معیوب منجر به گسترش بیشتر NETosis و تکثیر پاسخ های التهابی در بافت های مشترک و دیگر حمایت می کنند. اینکه آیا شبکه‌ها نقش مشابه در تظاهرات خارج مفصلی آرتریت روماتوئید، از جمله آسیب کلیوی دارند، همچنان نامعلوم است.

AWT IMAGE درمان‌های بالقوه با دخالت در NETosis

با توجه به اینکه NETosis  ممکن است در پاتوفیزیولوژی انواع  مختلف بیماری های خود ایمنی دخیل باشد، امکان تعدیل این روند برای اهداف درمانی  می‌تواند مفید باشد . لیستی از آن را در جدول زیر مشاهده ‌می‌کنید.

AWT IMAGE

       دخالت در NETosis جهت درمان بیماری های خود ایمن  به تازگی شروع به بررسی شده است.

 مطالعات آینده نگر نیز برای ارزیابی اینکه آیا حضور NETosis، محتویات NET ویا LDGs را می توان به عنوان بیومارکر در بیماران مبتلا به بیماری های خود ایمنی استفاده کرد، مورد نیاز است.

آیا مداخلات درمانی با مهار NETosis نابجا و یا مهار تولید پروتئین نوتروفیلی که  به پاتوژنز بیماری های خود ایمنی مرتبط است، منجر به بهبود درمان این بیماری ها  بدون کاهش قابل توجه از سیستم دفاعی میزبان میشود؟

پایان



CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 3783 بار   |   دفعات چاپ: 2046 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 1 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb