رسالت انجمن

رسالت انجمن ایجاد فضایی برای تبادل اندیشه و آرای اندیشمندان، ارتقای سطح علمی پژوهشگران و متخصصان و نیز آشنا کردن عموم مردم با پیشرفت های دانش تخصصی با زبان ساده می باشد .

برقراری ارتباط

TNF signalling in the treatment of autoimmunity

Paradoxical effects of targeting TNF signalling in the treatment of autoimmunity

علی رغم نامگذاری نامناسب TNF در توانایی تحریک نمودن نکروز هموراژیک در سرطان،امروزه به عنوان یک سایتوکاین پیش التهابی ماهر شناخته شده است. علاوه بر بیان سریع و زیاد آن در التهاب، به نظر می‌رسد TNF یک مسیر التهابی پیچیده را تحریک می‌کند و منجر به بیان مدیاتورهای پیش التهابی مانند IL-1،IL6 ، IL8، GMCSF می‌شود. امروزه با توجه به اینکه نقش TNF به عنوان محرک ماهر التهاب شناخته شده ، موجب تکامل موفقیت آمیز درمان بیماری‌های اتوایمن با anti-TNF شده است .

تا کنون تلاش‌های زیادی برای مشخص کردن مکانزیسم‌های ایمنولوژی داروهای ضدالتهابanti-TNF  به خصوص تاثیر آن‌ها بروی سلول‌های Treg  انجام شد.

در سال 2004 در مطالعه‌ایی برای اولین‌بار ، درمان با Infliximab ( آنتی‌بادی منوکلونال کایمر ضد TNF) در بیماران آرتریت روماتوئید (RA) انجام شد و مشاهده گردید که بعد از دریافت دارو تعداد و عملکرد سلول‌های Treg افزایش یافته است و بیماران بهبود یافتند. در نتیجه با توجه به اثر تحریکی anti-TNF بر روی Treg  مشخص شد که TNF باعث مهار فعالیت سلول‌های Treg می‌شود.

مطالعات امروزه نشان می‌دهد که TNF به طور ترجیحی سلول‌های Treg را از طریق اینترکشن با رسپتور TNFR II ( CD120b) فعال و گسترش می‌دهد.

 حال چگونه امکان دارد TNF و anti-TNF mAb هر دو فعالیت Treg را تقویت کنند؟ جواب این سوال در سال2016 توسط مطالعات Ehrenstein بیان شد. وی در مطالعه خود دریافت داروی Adalimumab (anti-TNF mAb) برخلاف داروی Etanercept، می‌تواند به mTNF که برروی مونوسیت بیماران RA بیان می‌شود، متصل شود. Adalimumab بعد از اتصال به رسپتور TNFR II منجر به افزایش بیان    mTNF   بر روی Treg   و  فعال شدن بیشتر این سلول می‌شود.

تقویت غیر منتظره سیگنالینگ TNF توسط Adalimumab به طور متناقض با خنثی و یا بلاک کردن داروهای ضدالتهاب anti-TNF می‌باشد. در واقع  Adalimumab به عنوان آگونیست فعال‌سازی
TNF عمل می‌کند. این یافته مشابه با گزارشات قبلی است که نشان می‌دهد anti- IL2 mAb و IL15Rα-FC کایمریک نیز آگونیست عمل می‌کنند و منجر به تقویت فعالیت  IL-2 و IL15  به ترتیب می‌شوند.

TNF در ابتدا به صورت mTNF  بیان می‌شود و بعد از برش توسط پروتئولیتیک‌ها به صورت sTNF (Soluble form) ترشح می‌شود. mTNF ترجیحا به TNFR II متصل می‌شود و sTNF نیز ترجیحا به TNFR I که نقش اساسی در ایجاد التهاب دارد، متصل می‌شود.

TNFR I به وسیله انواع مختلف سلول‌‍‌ها بیان می‌شود درحالی‌که TNFR II عمدتا (نه منحصرا) توسط سلول‌های Treg بیان می‌شود.

احتمالا کمپلکس anti-TNF mAb_ mTNF می‌تواند mTNF را از برش به وسیله آنزیم ها محافظت می‌کند و درنتیجه تحریکات بیشتر Treg- TNFRII را فراهم می‌کند.

Adalimumab با هردوی mTNF  وsTNF  ارتباط برقرار می‌کند درحالی‌که etanercept تنها با sTNF ارتباط برقرار می‌کند، بنابراین گرچه هر دو این داروها مسیر التهابی sTNF-TNFRI  را مهار می‌کنند اما تنها Adalimumab قادر به فعال‌سازی Treg های بیان کننده TNFRII می‌باشد.

توانایی Adalimumab در کاهش التهاب به وسیله فعال‌کردن Treg علت اثرگذاری موثرتر آن و قابلیت پذیرش بیشتر آن در مقایسه با Etanercept در میان طیف وسیع از بیماری‌های اتوایمن را بیان می‌کند.

به هر حال Etanercept در درمان RA و سایر بیماری‌های اتوایمن موثر است گرچه منجر به گسترش Treg نمی‌شود اما به طور مستقیم سلول‌های T افکتور التهابی را مهار می‌کند که به نظر می‌رسد مکانزیسم اصلی آن می‌باشد. سلول‌های Teff  در مقایسه با سلول‌های Treg به طور مشخصی مقدار کمتری از TNFRII را بیان می‌کنند اما مقدار این گیرنده بعد از فعال شدن Teff  افزایش می‌یابد و دلالت بر اهمیت عملکرد آن دارد.

مهار تکثیر Teff  به وسیله anti-TNF mAb و anti-TNFRII انجام می‌شود درحالی‌که anti-TNFRI باعث مهار تکثیر Teff   نمی‌شود. همچنین سلول‌های Teff  که TNFRII ناکارآمدی دارند کمتر به تحریکات TCR پاسخ می‌دهند. بنابراین مهار تحریک سیگنالینگ TNF-TNFRII اثر آنتاگونیست برروی سلول Teff  می‌گذارد و درنتیجه منجر به اثر کلینکی این داروها می‌شود.

AWT IMAGE

همان‌طور که گفته شد سلول‌های Treg به‌وسیله سیگنالینگ TNF-TNFRII فعال می‌شوند و گسترش می‌یابند.

همچنین مشاهده شده در موش های مدل پسوریازیس بعد از بلاک کردن TNF، کاهش سلول‌های Treg در گره لنفاوی و تشدید بیماری را خواهیم داشت. علاوه براین بلاک کردن همزمان TNFRI و TNFRII منجر به کاهش تعداد سلول‌های Treg در گره لنفاوی و طحال می‌شود و فعالیت سلول‌های Teff التهابی تقویت می‌یابد. بنابراین نتیجه سرکوب سلول‌های Teff توسط این داروهایی که سیگنال TNF را مهار می‌کنند، مهار همزمان در فعالیت سلول‌های Treg نیز می‌باشد. این دو حالت ممکن است به توضیح علت پاسخ ندادن به درمان بلاک کردن سیگنالینگ TNF در 40 % بیماران تحت درمان و تشدید بیماری و یا بروز بیماری اتوایمن دیگر در فرد کمک کند. بنابراین تعداد و عملکرد سلول‌های Teff و Treg می‌بایست با دقت در بیماران تحت درمان بررسی شوند.

 برعکس، هنگامی‌که از  کمپلکس  anti‑TNF mAb–mTNF   برای این بیماران استفاده شود به عنوان  آگونیست عمل کرده و منجر به فعال‌سازی Treg می‌شود و در کنار آن موجب فعال شدن سلول‌های Teff دارای رسپتور TNFRII نیز می‌شود. با توجه به اینکه سلول‌های Teff این رسپتور را کمتر از سلول‌های Treg بیان می‌کنند در نتیجه سلول‌های Treg بر آنها غلبه دارد. علاوه براین سلول‌های اتوری‌اکتیو بیان‌کننده TNFRII به صورت قوی فعال شده بود و آگونیست TNFRII  می‌تواند منجر به فعال شدن مسیر مرگ سلولی در آن شود.

بنابراین می‌بایست با تقویت سیگنالینگ TNFRII-TNF  و تحریک گسترش  Treg  در تحت کنترل درآوردن بیماری‌های اتوایمن و رد پیوند و بیماری GVHD استفاده نمود.

همچنین بلاک کردن مسیر TNFRI می‌تواند منجر به فراهم شدن غاظت بالای TNF برای رسپتور TNFRII شود در نتیجه آن گسترش Treg را در کنار بلاک کردن مسیرهای التهابی TNFRI موجب شود. اما آنتاگونیست TNFRI در مقایسه با آگونیست TNFRII دارای اثرات نامطلوب است چرا که TNFRI بیان وسیع تری در میان انواع سلول‌ها دارد..

یک anti-TNF mAb مناسب که با mTNF  ارتباط برقرار کند و سیگنال تحریکی مناسب را فعال کردن سلول‌های Treg فراهم کند، همانطور که در مطالعه آقای Ehrenstein بیان گردید ، یافته بسیار ارزشمندی است و فهم ما را نسبت به مکانسیم این عوامل دارویی در سیگنالینگ TNF و اثرگذاری آن در بیماری‌های اتوایمن روشن کرده است. توانایی ما در بالانس نگه داشتن فعالیت Treg و Teff با توجه به سرکوب سیستم ایمنی کلیداصلی در پیشرفت داروهایی است که موثرتر و امن تر در درمان بیماری‌های اتوایمن در آینده عمل می‌کند.

AWT IMAGE

AWT IMAGE در این تصویر تفاوت ساختاری در سه داروی ضدالتهابی Anti-TNF را مشاهده می‌کنید.



CAPTCHA code
دفعات مشاهده: 1508 بار   |   دفعات چاپ: 647 بار   |   دفعات ارسال به دیگران: 0 بار   |   0 نظر


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به انجمن ایمونولوژی و آلرژی ایران می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Iranian Society for Immunology and Allergy

Designed & Developed by : Yektaweb